SVILUPPO DI COMPOSTI NATURALI E SINTETICI COME INIBITORI DI CHINASI DI CELLULE TUMORALI E CELLULE TUMORALI STAMINALI

Progetto: Research project

Dettagli progetto

Description

Gli inibitori delle chinasi hanno dimostrato un ruolo importante nei trattamenti anti-tumorali e nei trattamenti di diverse altre patologie rappresentando importanti strumenti
terapeutici nel campo della terapia oncologica, occupando un posto privilegiato tra le applicazioni per la salute umana. Attualmente sono stati approvati o in fase di approvazione
oltre 25 onco-farmaci con attività inibitoria di chinasi e si stima che gli inibitori chinasici siano attualmente inclusi in oltre il 30% dei programmi di drug discovery nell’industria
farmaceutica. Nonostante gli importanti traguardi raggiunti in questo campo, si devono inevitabilmente affrontare i due aspetti più critici che riguardano i possibili effetti
collaterali derivanti da un chinoma cellulare di oltre 500 proteine e lo sviluppo di resistenza come difesa della cellula cancerosa all’insulto farmacologico. Sulla base di queste
considerazioni, la scoperta e lo sviluppo di nuovi inibitori di chinasi presentano sicuramente ampie potenzialità applicative con un elevato impatto a livello scientifico, economico,
sociale e con evidenti ricadute sul SSN e sul territorio.Questo progetto si propone l’obiettivo di individuare nuove molecole ad attività inibitoria selettiva per le chinasi CDK1, EGFR e PDK, bersagli adeguati per una terapia
antitumorale mirata, campo di ricerca di cui le unità operative partecipanti al progetto hanno una profonda conoscenza. CDK1 che agisce come mediatore di diverse vie di
trasduzione del segnale e unica CDK necessaria nel processo di proliferazione cellulare, è superespressa in molte forme tumorali ma i suoi inibitori attualmente disponibili
risultano poco selettivi e causano effetti collaterali indesiderati che ne limitano l’impiego terapeutico. EGFR è invece un fattore chiave nelle neoplasie epiteliali e la sua attività
aumenta la crescita del tumore, l'invasività e le metastasi. Le forme più aggressive di tumori epiteliali, correlate a prognosi infausta e ridotta chemiosensibilità, sono
generalmente associate alla sovraespressione di EGFR. Le PDK svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo glucidico inattivando il complesso della piruvato deidrogenasi la cui
inibizione è, anche in questo caso, correlata alla fisiopatologia del cancro poiché le PDK sono sovraespresse in diversi tipi di cellule tumorali.
Il progetto prevede il coinvolgimento di 5 unità operative che agiranno in modo sinergico sfruttando le diverse competenze di cui dispongono, per effettuare la progettazione, la
sintesi e la valutazione biochimica e farmacologica di nuovi inibitori chinasici su cellule tumorali e cellule staminali tumorali. In particolare il lavoro verrà così articolato:
Progettazione e sintesi di nuove entità chimiche ad azione su CDK1(Unità 1): saranno coinvolti chimici medicinali che da anni lavorano nella sintesi di derivati della nortopsentina
ad attività inibitoria selettiva di CDK1. Nel presente progetto è proposta la sintesi di nuovi analoghi con l’obiettivo di individuare potenti inibitori di CDK1 ad azione antitumorale.
Sintesi di nuovi inibitori di EGFR(Unità 2): sfruttando l’esperienza maturata saranno sintetizzati nuovi inibitori di EGFR attraverso modificazioni strutturali di flavoni ed isoflavoni
naturali e sintesi di loro analoghi eterociclici, allo scopo di scoprire nuove molecole dotate di azione multifunzionale (antiossidante, antinfiammatorio/antitumorale).
Sintesi di nuovi inibitori di PDK (Unità 3): sfruttando la comprovata esperienza nello sviluppo di farmaci antitumorali mitocondriotropici sintetizzeranno, grazie ad un approccio
originale e funzionale, alcune classi specifiche di inibitori selettivi delle PDK le quali verranno coniugate con il gruppo TPP al fine di massimizzare il loro accumulo al livello della
matrice mitocondriale ed evitare interazioni off-target.
Valutazione biochimica e farmacologica su linee cellulari tumorali (Unità 4): verranno svolti test biochim
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva8/29/198/28/22

Fingerprint

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