Study of the interplay between lncRNAH19 and its intragenic miR675-5p:new targets for primary or metastatic colon cancer

Progetto: Research project

Description

Tra tutti i processi coinvolti nell’insorgenza e nella crescita del tumore, un ruolo critico è svolto dall’instaurarsi della risposta ipossica la quale determina: switch metabolico, stimolo pro-angiogenetico, motilità cellulare, chemio- e radio- resistenza, contribuendo all’instaurarsi di un fenotipo tumorale maggiormente aggressivo. Nostri dati, recentemente pubblicati, hanno dimostrato che due RNA non codificanti, uno contenuto all’interno dell’altro, hanno un ruolo cardine nel mantenimento della risposta ipossica; ruolo che esplicano in maniera reciprocamente esclusiva in dipendenza dello stadio del tumore. Nostri dati preliminari dimostrano che il long non coding RNA H19 (lncRNA) ed il suo miRNA intragenico (miR-675-5p) vengono entrambi over espressi in campioni provenienti da pazienti affetti da Carcinoma del Colon Retto (CRC) così come in linee cellulari sottoposte a stimolo ipossico, ma mentre il lncH19 è necessario al mantenimento dell’ipossia nei tumori primari, nei tumori metastatici tale ruolo è assolto dal miRNA-675 che si rivela, così come da noi dimostrato per il glioblastoma, necessario e sufficiente per l’attività di HIF1α, master gene dell’ipossia. Tali dati indicano che uno stesso processo patologico, quale la risposta ipossica nel microambiente tumorale, è guidato da mediatori molecolari che differiscono in dipendenza dello stadio del tumore, rafforzando la necessità di strategie differenziali per il trattamento del tumore del colon primario o metastatico.Lo studio si propone di dissezionare, in vitro ed in vivo, i mediatori molecolari attraverso cui i due RNA non codificanti controllano la risposta ipossica, con l’obiettivo di 1) rivelare nuovi e più sensibili bersagli molecolari, 2) identificare nuovi marcatori prognostici. Inoltre, attraverso lo sviluppo di modelli murini si testerà l’utilizzo di oligonucleotidi antisenso, specifici per i due RNA, come trattamento specifico del carcinoma del colon durante le varie fasi.

Layman's description

Il progetto si pone come obiettivo primario la definizione dei meccanismi molecolari attraverso cui il long non coding RNA H19 (lncH19) ed il suo miRNA intragenico, il miR-675-5p, promuovono rispettivamente l’insorgenza e la progressione del tumore del colon retto.Attraverso un approccio genomico e proteomico, sia su culture cellulari che su campioni da pazienti affetti da carcinoma del colon retto a diversi stadi di sviluppo, si procederà all’ identificazione dei mediatori molecolari attraverso cui il lncH19 e / o il miR-675-5p controllano l’attivazione della risposta ipossica promuovendo lo sviluppo del tumore. Inoltre, attraverso opportuni modelli murini, si studierà la correlazione tra l’espressione dei due RNA non codificanti e la formazione di metastasi e si testerà l'utilizzo di oligonucleotidi antisenso, specifici per l’inibizione dei due RNA, come approccio terapeutico per il trattamento del carcinoma del colon primario e / o metastatico.
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/2/181/1/23