STUDIO DELLE POSSIBILI RELAZIONI TRA I LIVELLI E LA STRUTTURA DELL'ENZIMA TIMIDILATO SINTETASI IN LINFOCITI T E IN LINEE CELLULARI DERIVATE DA CARCINOMA DEL COLON PRIMA E DOPO TRATTAMENTO CON GOLFRIG+BEVACIZUMAB

    Progetto: Research project

    Dettagli progetto

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    Il carcinoma del colon retto (CCR) può essere una malattia curabile se essa è localizzata al solo intestino; pur tuttavia rappresenta la seconda neoplasia più frequentemente diagnosticata negli USA, così come in gran parte delle Nazioni Occidentali e la seconda causa di mortalità per cancro. Gli analoghi delle fluoropirimidine, come il 5-Fluorouracile (5-Fu) e la Fluorodeossiuridina sono stati ampiamente usati nella terapia del CCR sia esso primitivo che avanzato, ma la resistenza nei confronti di questi farmaci rappresenta il maggiore ostacolo al loro impiego in clinica. L'enzima Timidilato Sintetasi (TS), che è un enzima essenziale per la sintesi del DNA, è il recettore dell'azione del 5-Fu. Uno dei meccanismi mediante il quale le cellule neoplastiche acquistano la resistenza nei confronto del 5-Fu è sicuramente relativo all'amplificazione del gene TS (Berger, 1985); un altro meccanismo è stato messo in relazione con modificazioni della struttura del gene o della proteina TS (presenza di mutazioni puntiformi); infatti Barbour (Barbour KW et al.1992) e Todd Reilly (Todd Reilly 1995) hanno scoperto che una mutazione nella struttura della TS in linee cellulari HCT116 derivate da carcinoma del colon retto umano generava cellule tumorali resistenti al 5-Fu. Recentemente il 5Fu è stato associato ad altri farmaci quali la gemcitabina, l’oxaliplatino, i folati ma la sopravvivenza del carcinoma metastatico è stata fino ad ora scarsamente modificata. Intendiamo elaborare in questo progetto integrato una strategia diagnostica e terapeutica del CCR avanzato che ha lo scopo ultimo di distruggere tutte le cellule tumorali mediante lo sviluppo di un nuovo ed innovativo protocollo clinico basato sull'impiego di una chemio-immunoterapia, nel quale l’impiego di un vaccino specifico anti-TS è seguito da a una chemioterapia costituita dall’associazione del resveratrolo, con il 5Fu, la gemcitabina, l’oxaliplatino , il GM-CSF e IL-2 (GOLFRIG). Il protocollo prevede infine l’impiego del Bevacizumab, un anticorpo monoclonale anti angiogenico. In un nostro precedente lavoro, effettuato in collaborazione con i gruppi guidati dai proff Bonmassar e Francini (Correale et al 2001), abbiamo dimostrato che il maggiore complesso di istocompatibilità MHC-ristretto TS-derivato, può acquistare caratteristiche immunogeniche ed antigeniche tali da provocare la immunità cellulo-mediata accompagnata da potenziale attività citolitica per le cellule tumorali bersaglio che esprimono alti livelli di TS. In questi casi una aumentata espressione della TS potrebbe conferire alle cellule tumorali una specifica immunogenicità facilmente riconoscibile come non self dai linfociti citotossici. Recentemente Correale (Correale et al 2006) del gruppo del prof. Francini ha dimostrato in linee cellulari come un vaccino poli-epitopico anti-TS sia in grado di aumentare la risposta anti-TS in quelle cellule che esprimono alti livelli dell’enzima con conseguente attività citocida. Tale effetto risultava essere aumentato significativamente se le cellule target venivano esposte precedentemente a dosi sub letali di 5Fu in modo da provocare una up-regulation di TS. Nello stesso studio veniva anche dimostrato come in topi transgenici portatori di neoplasie sperimentali del colon e della mammella, l’impiego del vaccino provocava un aumento della risposta cellulo-mediata anti TS, specie in quegli animali pretrattati con 5Fu e Gemcitabina. Questi dati potrebbero aprire ora nuove prospettive all’impiego in terapia umana di un vaccino contro i tumori avanzati del colon retto. Tali prospettive potrebbero avere un ulteriore impiego in quei tumori del colon retto che presentano l'istotipo con cellule a castone: tale istotipo conferisce ai tumori che lo presentano una notevole aggressività e resistenza al trattamento con farmaci citostatici. In accordo con queste premesse, intendiamo valutare in linfociti T da donatori sani, in linee cellul
    StatoAttivo
    Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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