Studio dell'azione modulatrice dei neurosteroidi sugli effetti dell'esposizione prenatale al diazepam sulla sfera cognitiva ed emozionale in ratti adulti ed anziani.Influenza sui livelli corticali di aceticolina.

    Progetto: Research project

    Dettagli progetto

    Description

    Il GABA è una delle prime sostanze ad apparire nel cervello dei mammiferi, laddove esso esercita azione trofica sui neuroni in sviluppo attraverso l’interazione con i recettori GABA/BZ.
    Negli adulti il GABA genera risposte integrate a stimoli ambientali, consentendo all’organismo di adattarsi a nuove condizioni. Il sistema GABAergico è sensibile manipolazioni pre- e post-natali. Studi condotti su ratti mostrano come l’esposizione cronica prenatale al diazepam, un modulatore allosterico del recettore GABA/BZ nel ratto adulto, diminuisca il numero dei siti di legame per le benzodiazepine (BZ) e per il GABA, attenui l’effetto facilitatorio delle BZ sull’ uptake di cloro, alteri l’espressione delle subunità che formano il recettore GABA/BZ nelle fasi dello sviluppo.
    Questi effetti sono associati nel ratto adulto con diverse modificazione comportamentali, tra cui una alterazione della reattività e dell’orientamento spaziale, dello stato emozionale, peggioramento delle capacità di apprendimento e memoria, motivazione e processi associativi. Questi effetti possono essere determinati dalla capacità del GABA, somministrato in età prenatale, di interferire con le capacità dell’animale di processare le informazioni sull’ambiente.
    I neurosteroidi, composti steroidei sintetizzati nel cervello in maniera indipendente, influenzano le funzioni del sistema nervoso centrale attraverso meccanismi non genomici ma attraverso la modulazione allosterica dei recettori GABA/BZ e dei recettori NMDA. Essi sono stati invocati come uno dei fattori neurobiologici coinvolti nel declino cognitivo nell’invecchiamento: la loro concentrazione plasmatica infatti si riduce con l’età. Numerosi dati riportano che il pregnanolone (PREG) e il deidroepiandrosterone (DHEA) mostrano proprietà di potenziamento nei confronti di apprendimento e memoria nei ratti adulti. Gli effetti esercitati dai neurosteroidi sono mediati dal sistema GABAergico, dal sistema glutamatergico, e dalla loro modulazione del rilascio di acetilcolina dalla corteccia frontale.
    Date queste premesse, appare di notevole interesse studiare l’interazione tra gli effetti dell’esposizione prenatale al diazepam sulle performance cognitive e sull’emozionalità, e gli effetti dei neurosteroidi DHEA e PREG, e dei loro derivati solfati, alla luce del comune sito d’azione delle sostanze suddette e dei diversi effetti comportamentali, in ratti adulti e in ratti anziani, in cui i processi d’invecchiamento inducono un evidente peggioramento dei processi cognitivi. Gli effetti dei neurosteroidi sui livelli di acetilcolina nella corteccia frontale verranno inoltrre valutati. I risultati di questa ricerca potranno fare ulteriormente luce sul significato funzionale dei neurosteroidi e individuare possibili nuove strategie terapeutiche per il miglioramento dei deficit cognitivi presenti per esempio nella malattia di Alzheimer.

    Layman's description

    Obiettivi

    Il progetto di ricerca dal titolo “Studio dell’azione modulatrice dei neurosteroidi sugli effetti dell’esposizione prenatale al diazepam sulla sfera cognitiva ed emozionale in ratti adulti e anziani. Influenza sui livelli di acetilcolina corticali”, si propone di valutare le interazioni tra gli effetti dei neurosteroidi e gli effetti del trattamento prenatale con diazepam su parametri comportamentali quali emozionalità, reattività, apprendimento, memoria; e neurochimici quali la funzionalità del recettore GABA/BZ e il rilascio di acetilcolina dalla corteccia di ratto. Il recettore GABA/BZ rappresenta il comune sostrato d’azione del diazepam e dei neurosteroidi. Questi ultimi, fra l’altro agiscono anche come modulatori del recettore NMDA nella regolazione dei processi cognitivi, dello stato emozionale e del rilascio di neurotrasmettitori. . Nostre recenti ricerche (1) hanno dimostrato come il trattamento prenatale con diazepam determini un peggioramento delle capacità di apprendimento e memoria, in ratti adulti e anziani. Questi risultati sono stati interpretati con la capacità del trattamento cronico prenatale con diazepam di interferire con i processi di elaborazione delle informazioni riguardo l’ambiente. Gli esperimenti verranno eseguiti su ratti adulti e su ratti anziani poiché è noto che le capacità cognitive diminuiscono col progredire dell’età, e parallelamente si riducono i livelli dei neurosteroidi nel sistema nervoso centrale. Essi inoltre modulano il rilascio dell’acetilcolina, uno tra i neurotrasmettitori maggiormante coinvolti nei processi cognitivi. E’ pertanto ipotizzabile che, nel ratto anziano, la somministrazione di neurosteroidi quali PREG e DHEA e loro derivati solfati, attraverso l’interazione col sistema GABAergico, glutamatergico e acetilcolinergico, possa migliorare le performance cognitive e attenuare i deficit indotti dall’esposizione prenatale al diazepam. Ciò potrà consentire di comprendere più profondamente i meccanismi d’azione e il significato funzionale dei neurosteroidi, ma anche di individuare dei possibili nuovi punti di attacco terapeutici per lo sviluppo di farmaci che possano migliorare i deficit cognitivi propri dei processi d’invecchiamento e di numerose patologie neurodegenerative tra le quali l’Alzheimer.

    Metodologie

    Il progetto di ricerca " Studio dell’azione modulatrice dei Neurosteroidi sugli effetti dell’esposizione prenatale al diazepam sulla sfera cognitiva ed emozionale nei ratti adulti e anziani. Influenza su i livelli di Acetilcolina corticale" si avvarrà dell'impiego di tecniche sperimentali atte allo studio di differenti patterns comportamentali nel ratto, allo studio del rilascio di neurotrasmettitori e neuromodulatori da varie aree cerebrali di ratto.
    Studi comportamentali
    Open field: valutazione dell'attività locomotoria ed esplorativa
    Elevated Plus Maze e Place Preference: valutazione dell'attività esplorativa in situazioni avversative
    Acustic Startle Reflex: valutazione dello stato emozionale dell'animale in seguito a stimoli sonori avversativi
    Forced Swimm Test: valutazione di comportamenti simil depressivi nell'animale
    Can Test: valutazione delle capacità di apprendimento e memoria in assenza di stimoli avversativi

    Esperimenti di rilascio
    Gli studi di rilascio di GABA, Acetilcolina:
    Rilascio in vivo da sinaptosomi e fettine di aree cerebrali di ratto attraverso tecniche di perfusione
    Rilascio in vivo da sinaptosomi e fettine di aree cerebrali di ratto attraverso tecniche di incubazione
    Dosaggi Radioimmunologici
    StatoAttivo
    Data di inizio/fine effettiva1/1/04 → …

    Fingerprint

    Esplora i temi di ricerca toccati da questo progetto. Queste etichette sono generate sulla base dei riconoscimenti/sovvenzioni sottostanti. Insieme formano una fingerprint unica.