Dettagli progetto

Description

Questo progetto si inserisce perfettamente nell'ambito dell'obiettivo specifico delineato da "Horizon 2020" - "salute, cambiamento demografico e benessere", ed hacome scopo principale il disegno razionale, la sintesi e la valutazione del potenziale terapeutico di nuovi agenti antiproliferativi mirati. Attraverso l'integrazione dicompetenze multidisciplinari saranno studiati potenziali farmaci capaci di interagire in modo selettivo con enzimi, acidi nucleici e altri recettori specifici chepresiedono alla proliferazione cellulare.- UR1 svilupperà derivati naftiridin-2-onici condensati con 1,2- e 1,3-tiazoli come inibitori m-TOR; nuovi sistemi eterociclici fotoattivabili pirazolo[3,4-h]chinolina,pirrolo[3',2':6,7]cicloepta[1,2-b]piridina e tiazolo[4,5-e]isoindolo; inibitori delle chinasi indolil-tiazolil-6-azaindoli ed indolil-tiazolil-5-azaindoli; leganti delG-quadruplex 5- o 6-azaindolochinossalinici, isoindolo- ed azaisondolo[1,5]benzossazepinici.- UR2 esaminerà FAAH inibitori dalla coniugazione di nuove strutture eterocicliche con FANS quali profeni, fenamati, paracetamolo e correlati; antagonisti per irecettori delle prokineticine e di TRPV1 a struttura triazinica o morfolinica in grado di bloccare in vivo l'azione della capsaicina; inibitori di PI3K a strutturacianopiridinica.- UR3 elaborerà derivati isossazolici anche complessati con il Pt in grado di inibire STAT3 oltre che composti ditioltionici o alliltrisolfurici che inibiscono NF-kB eSTAT3;- UR4 si interesserà di derivati 1,8-naftiridin- e chinolin-3-carbossamidici e di eterocicli agonisti selettivi di CB2; derivati 1,8-naftiridinici fenilcarbamoil sostituitiinibitori del MAGL; analoghi di N6-isopenteniladenosina come inibitori del FPPS.- UR5 considererà vari polifenoli naturali legati a una porzione glicosilata modificata per modulare la lipofilia del composto e causare la sovraespressione di enzimicome GST, NAD(P)H, NQOs e UGT;- UR6 studierà varie strutture provenienti dalla collaborazione con le altre unità operative afferenti al progetto. In particolare caratterizzerà quantitativamente iprocessi di interazione farmaco-bersaglio (acidi nucleicii, enzimi individuati come target molecolari nell'approccio mirato delle varie UR) e determinerà gli effettiantiproliferativi che ne conseguono, definendo le relazioni quantitative struttura-attività e validando i bersagli biologici coinvolti. Utilizzerà metodologie biofisicheavanzate, biochimiche e biologico-molecolari con saggi enzimatici e funzionali, e infine metodologie di biologia e farmacologia cellulare con particolare attenzione aicomposti in grado di superare i problemi di resistenza.- UR7 considererà analoghi dei composti di origine naturale apicidina e largazolo come inibitori selettivi di HDAC, indirizzerà la sintesi razionale, mediante unmodello 3-D QSAR accoppiato ad un protocollo LB/SB di inibitori di VEGFR-2 e di COX-2 per diminuire gli effetti secondari degli HDAC inibitori in modelli dicancro polmonare,.UR8 svilupperà nuove librerie di inibitori selettivi di c-Src e di Bcr-Abl a struttura pirazolo-pirimidinica ed inibitori allosterici per Bcr-Abl, potenzialmente attivi suforme mutate dell'enzima. Eseguirà sui prodotti più interessanti studi di ADME per verificare le loro proprietà “drug-like”. Per composti scarsamente biodisponibili siprepareranno complessi idrosolubili con ciclodestrine o formulazioni liposomiali. I liposomi verranno poi funzionalizzati con adatti peptidi per la veicolazionedell'inibitore su cellule target quali quelle di neuroblastoma.La sintesi delle serie di prodotti che le varie unità si prefi

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Gli obiettivi finali del presente progetto, che si inserisce perfettamente nell'ambito dell'obiettivo specifico delineato da "Horizon 2020" - "salute, cambiamentodemografico e benessere”, prefissati dalle otto UR, nell'ambito del loro coordinamento nell'affrontare i diversi bersagli individuati per la chemioterapia antitumorale,riguardano la chemioprevenzione, l'inibizione di chinasi coinvolte nella trasduzione del segnale, l'intervento sugli acidi nucleici e gli enzimi che li processano,l'interferenza con il sistema endocannabinoide e con i mediatori di infiammazione e lo sviluppo di farmaci che agiscono a livello epigenetico. In particolare obiettiviconcreti per quasi tutte le UR riguardano la sintesi razionale di un notevolissimo numero di nuovi composti in grado di produrre effetti antiproliferativi su celluletumorali agendo sui bersagli sopra menzionati.Quindi, nell'ambito della chemioprevenzione si prevede di ottenere polifenoli naturali come Resveratrolo, Baicaleina, Apigenina, Luteolina, Matairesinolo,Idrossimateiresinolo, Secoisolariciresinolo, Genisteina, Floretina, Curcumina, Quercitina legati a una porzione glicosilata modificata per modulare la lipofilia delcomposto e causare la sovraespressione di enzimi come GST, NAD(P)H, NQOs e UGT, capaci di migliorare la disintossicazione dei prodotti chimici cancerogeni;composti ditioltionici che inibiscono NF-kB facilitando l'attivazione degli enzimi detossificanti sopra riportati.Nell'ambito della terapia mirata degli inibitori chinasici si svilupperanno nuove librerie di inibitori selettivi di c-Src e di Bcr-Abl a struttura pirazolo-pirimidinicadotati di una migliore biodisponibilità rispetto alle molecole di precedente sintesi; comunque, per composti scarsamente biodisponibili si prepareranno complessiidrosolubili con ciclodestrine o formulazioni liposomiali opportunamente funzionalizzate per la veicolazione dell'inibitore su cellule target quali quelle dineuroblastoma; si otterranno derivati naftiridin-2-onici condensati con 1,2- e 1,3-tiazoli come inibitori m-TOR e analoghi della nortopsentinaindolil-tiazolil-6-azaindoli ed indolil-tiazolil-5-azaindoli come inibitori della chinasi CDK1;Per i composti mirati agli enzimi che processano gli acidi nucleici saranno ottenuti nuovi derivati 5- o 6-azaindolochinossalinici, isoindolo- edazaisondolo[1,5]benzossazepinici con catene laterali sulle diverse porzioni dei sistemi per stabilizzare la struttura G-quadruplex e i nuovi sistemi eterociclicifotoattivabili, isosteri dell'angelicina, pirazolo[3,4-h]chinolina, pirrolo[3',2':6,7]cicloepta[1,2-b]piridina e tiazolo[4,5-e]isoindolo.Per quanto riguarda i composti che 'interferiscono con il fuso mitotico si otterranno i nuovi sistema eterociclic isoindolobenzossazepinco e relativi aza-analoghi.Per quanto riguarda i composti che interagiscono con i recettori cannabinoidi, endocannabinoidi e vanilloidi si otterranno nuove classi di FAAH inibitori derivabilidalla coniugazione di nuove strutture eterocicliche dotate di attività antitumorale con FANS quali profeni, fenamati, paracetamolo e molecole a loro correlabili;antagonisti per i recettori delle prokineticine a struttura triazinica o morfolinica in grado di bloccare anche l'azione della capsaicina sui recettori TRPV1; antagonistiper i recettori TRPV1 a struttura triazinica in grado di bloccare anche l'azione di Bv8 sui recettori PKR e di attività inibitoria su PI3K, inibitori di PI3K a strutturaciano piridinica; nuovi derivati 1,8-naftiridin- e chinolin-3-carbossamidici e nuovi derivati eterociclici come agonisti selettivi del recettore can

Key findings

Salute
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/10 → …