SISTEMI NANOPARTICELLARI PER IL RILASCIO AL SISTEMA NERVOSO CENTRALE DI FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DI PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE

A) Preparazione di nanoparticelle solido lipidiche (SLN). Si focalizzerà l’attenzione principalmente su nanoparticelle del tipo NLC (carrier lipidici nanostrutturati), poiché tali sistemi mostrano una maggiore capacità di caricamento di principio attivo e maggiore stabilità durante la conservazione rispetto alle SLN classiche. B) Preparazione di nanoparticelle polimeriche, a partire da polimeri aventi una struttura poliaminoacidica, in assenza e in presenza di polimeri a natura polisaccaridica. Come polimeri di partenza saranno usati l’alfa,beta-poli(N-2-idrossietil)-DL-aspartamide (PHEA) e l’alfa,beta-poliaspartilidrazide (PAHy). Le nanoparticelle saranno preparate irradiando mediante UV una microemulsione inversa contenente dei derivati fotoreticolabili del PHEA e del PAHy, ottenuti per introduzione nei due polimeri gruppi funzionali contenenti doppi legami suscettibili alle reazioni fotochimiche. La preparazione dei sistemi nanoparticellari sarà effettuata anche per via chimica, reticolando i polimeri all’interno di microemulsioni inverse. Come polimeri di partenza per ottenere sistemi nano-compositi, questa Unità intende usare, oltre a PHEA e PAHy, polisaccaridi quali acido ialuronico e destrano, per ottenere sistemi con proprietà chimico-fisiche modulabili. C) Modifica delle proprietà di superficie delle nanoparticelle polimeriche o SLN mediante polimeri, quali PEG e molecole direzionanti che sfruttino l’elevata espressione di trasportatori di membrana sulla BEE. D) Incorporazione di farmaci neuroattivi nei sistemi nanoparticellari. Si intende usare la rivastigmina per le nanoparticelle lipidiche e leupeptina e D-cicloserina per quelle polimeriche. Riguardo al morbo di Parkinson, la levodopa è un candidato ideale per l’incorporazione all’interno di nanoparticelle, poiché mostra una degradazione massiva periferica enzimatica. E) Caratterizzazione dei sistemi nanoparticellari dal punto di vista chimico-fisico e tecnologico-farmaceutico. Verranno esplorate le loro caratteristiche morfologiche e superficiali, le proprietà di superficie, la stabilità in mezzi acquosi a vario pH e in plasma umano. Verranno effettuati test in vitro su linee cellulari per valutarne la biocompatibilità e la capacità a sfuggire alla fagocitosi dei macrofagi. Verrà valutato il profilo di rilascio del farmaco incorporato utilizzando mezzi di dissoluzione a valori di pH che simulano i diversi compartimenti dell’organismo e in plasma umano. Allo scopo di valutare in vitro la capacità delle nanoparticelle contenenti i farmaci scelti di raggiungere il SNC, verrà utilizzato un particolare modello cellulare in grado di mimare la BEE (in collaborazione con l’Unità di Bari). La determinazione di tale capacità in vivo verrà invece effettuata mediante la tecnica di perfusione del cervello in ratti (in collaborazione con l’Unità di Modena). Gli studi in vivo di biodistribuzione, farmacocinetica ed efficacia farmacologica dei farmaci incorporati nei sistemi nanoparticellari saranno invece effettuati in collaborazione con l’Unità di Catania. F) Incorporazione di coniugati lipofili della leupeptina e della D-cicloserina con lipo-amminoacidi (LAA) (preparati dall’Unità di Catania) nei sistemi nanoparticellari di natura lipidica e di profarmaci idrosolubili della D-cicloserina (preparati dall’Unità di Roma) nelle nanoparticelle polimeriche, allo scopo di valutare in vivo l’influenza del carrier nanoparticellare sulla farmacocinetica e biodistribuzione di tali profarmaci.