SISTEMI ETEROCICLICI NELLA PROGETTAZIONE MOLECOLARE DI POTENZIALI COMPOSTI ANTIBATTERICI

Progetto: Research project

Dettagli progetto

Description

Decenni di uso e abuso di antibiotici hanno portato allo sviluppo di resistenze batteriche nei confronti di tutti gli agenti antibatterici usati in terapia. Tuttavia, sebbene questi batteri rappresentino una minaccia per la sanità pubblica, le aziende farmaceutiche stanno abbandonando la ricerca in questo campo, considerandola non sufficientemente redditizia. In tale contesto si inquadra la ricerca di base oggetto della presente proposta che ha come scopo la ottimizzazione chemioinformatica seguita da un approccio sintetico e valutativo della struttura di nuovi sistemi eterociclici al fine di aggirare la farmaco-resistenza. In linea generale, l'obiettivo del presente studio è quello di progettare e sintetizzare nuovi composti e determinarne l'attività antibatterica "in vitro" nei confronti di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi di recente isolamento clinico sia sensibili che antibiotico-resistenti. Il progetto verrà focalizzato su due bersagli farmacologici batterici: a) l'inibizione della sintesi proteica a livello della regione 23S del ribosoma batterico e b) l'inibizione della replicazione per blocco dell'attività della DNA-girasi e della topoisomerasi IV. Ciò porterà allo sviluppo di due gruppi di composti: i) analoghi strutturali del linezolid, sviluppati per avere un binding specifico con la regione 23S ribosomiale e ii) analoghi strutturali dei fluorochinoloni. Questo studio permetterà, mediante l'applicazione già collaudata delle diverse competenze delle Unità partecipanti e con il significativo apporto di tecnologie di ultimissima generazione, di stabilire una migliore comprensione delle relazioni tra struttura e attività e di sviluppare nuovi composti attivi nei confronti di patogeni antibiotico-resistenti, che rappresentano oggi un importante problema terapeutico.

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L'obiettivo generale di questo studio è quello di progettare e sintetizzare nuovi composti e determinarne l'attività antibatterica "in vitro" nei confronti di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi di recente isolamento clinico sia sensibili che antibiotico-resistenti. Il raggiungimento di tale obiettivo prevede diverse fasi intermedie, ciascuna caratterizzata dagli obiettivi specifici delle varie unità di ricerca partecipanti:Sintesi di composti analoghi del linezolidSintesi di composti analoghi dei fluorochinoloni (UdR1) Sintesi di composti "best candidates" sulla base dei risultati chemioinformatici.(UdR1) Ottimizzazione sperimentale delle procedure sintetiche per l'ottenimento delle molecole più attive.(UdR1)Progettazione di nuove molecole a potenziale attività antibatterica per patogeni Gram-positivi e Gram-negativi farmaco-resistenti sulla base di dati strutturali relativi ai target biologici.(UdR2) Migliore comprensione delle relazioni struttura-attività antibatterica.(UdR2) Ottimizzazione chemioinformatica delle strutture dei nuovi composti sintetizzati dalla UdR1.(UdR2)Ottimizzazione multivariata delle procedure sintetiche utilizzate dall'UdR1.(UdR2)Caratterizzazione molecolare dei meccanismi di resistenza che sottendono a determinati fenotipi sia di resistenza singola che crociata tra classi antibiotiche. (UdR3) Valutazione in vitro dell'attività antibatterica e delle proprietà farmacodinamiche dei composti sintetizzati dalla UdR1. (UdR3) Studi di alterazione della morfologia cellulare batterica dopo l'esposizione alle molecole risultate più attive.(UdR3) Studi in vitro di citotossicità, necrosi e apoptosi selettiva. (UdR3)Questo progetto di ricerca interdisciplinare si basa sulla collaborazione di tre unità (UdR1, UdR2 e UdR3) caratterizzate per la complementarietà e l'eterogeneità delle loro competenze. Tali caratteristiche giustificano pienamente la suddivisione delle attività fra le unità partecipanti definite come: Unità RBFR08A9V1_001 - SINTESI ORGANICA (UdR1) Unità RBFR08A9V1_003 - CHEMIOINFORMATICA e DRUG DESIGN (UdR2)Unità RBFR08A9V1_002 - MICROBIOLOGIA e BIOCHIMICA (UdR3) Lo scopo del presente studio è quello di progettare e sintetizzare nuovi composti e determinare l'attività antibatterica "in vitro" nei confronti di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi di recente isolamento clinico sia sensibili che antibiotico-resistenti, con l'obiettivo di sviluppare agenti attivi verso patogeni multi-resistenti. Il progetto verrà focalizzato su due bersagli farmacologici batterici: a) l'inibizione della sintesi proteica a livello della regione 23S del ribosoma batterico e b) l'inibizione della replicazione per blocco dell'attività della DNA-girasi e della topoisomerasi IV. Ciò porterà allo sviluppo di due gruppi di composti: i) analoghi strutturali del linezolid, sviluppati per avere un binding specifico con la regione 23S ribosomiale e ii) analoghi strutturali dei fluorochinoloni.Questo studio permetterà, mediante l'applicazione già collaudata delle diverse competenze delle Unità partecipanti e con il significativo apporto di tecnologie di ultimissima generazione, di stabilire una migliore comprensione delle relazioni tra struttura e attività e di sviluppare nuovi composti attivi nei confronti di patogeni antibiotico-resistenti, che rappresentano oggi un importante problema terapeutico. A tale scopo, i compiti specifici delle Unità di Ricerca brevemente elencati al Punto 10 sono di seguito descritti in dettaglio:UdR1: SINTESI DI SISTEMI ETEROCICLICI COME MODELLI FUNZIONALI PER LO SVILUPPO DI POTENZIALI COMPOSTI ANTIBATTERIC
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/08 → …