Ruolo dei microRNA nella patogenesi dell’Esofago di Barrett e del carcinoma esofageo

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Il cancro esofageo è una delle neoplasie più letali del tratto digestivo e al momento della diagnosi la maggior parte dei pazienti è in fase avanzata di malattia. Nonostante le avanzate tecniche chirurgiche combinate con diverse modalità di trattamento, quali la radioterapia e la chemioterapia, il tasso di sopravvivenza a 5 anni va dal 15% al 24%, evidenziando la necessità di identificare possibili biomarcatori prognostici e nuove strategie terapeutiche. Esistono due principali istotipi di cancro esofageo, il carcinoma a cellule squamose e l’adenocarcinoma. Il primo origina dalle cellule epiteliali squamose, dalle quali prende il nome, che costituiscono il rivestimento dell’esofago e normalmente è localizzato nella porzione superiore o media di questo tratto del canale alimentare. Il secondo, invece, è una lesione dell’ultimo tratto dell’esofago. Negli ultimi due decenni l'incidenza dell’adenocarcinoma è notevolmente aumentata ed è oggi il fenotipo dominante nei paesi occidentali, dove ha soppiantato il carcinoma a cellule squamose. L’adenocarcinoma si origina quasi sempre da esofago di Barrett, caratterizzato dalla sostituzione a livello dell’esofago distale dell’epitelio squamoso stratificato con epitelio colonnare metaplastico. L’esofago di Barrett è sempre associato a malattia da reflusso gastroesofageo (GERD, gastroesophageal reflux disease) e si forma quando l’infiammazione cronica causata dalla GERD danneggia l'epitelio squamoso dell'esofago. La conversione metaplastica dell’epitelio squamoso esofageo in epitelio colonnare intestinalizzato potrebbe essere causata da due diversi meccanismi: la conversione diretta di cellule già differenziate con un processo chiamato transdifferenziazione o, alternativamente, da un’alterata differenziazione di cellule staminali. In generale, l’ipotesi che il reflusso di succo gastrico stimoli un’alterata differenziazione delle cellule staminali multipotenti sottostanti è quella favorita dalla maggior parte dei ricercatori, sebbene non ci siano solide evidenze sperimentali che ci permettano, oggi, di escludere la possibilità della transdifferenziazione. Queste cellule progenitrici possono trovarsi nello strato basale dell’epitelio squamoso oppure essere presenti nei dotti ghiandolari della mucosa esofagea. Uno studio recente suggerisce che cellule staminali circolanti di origine midollare potrebbero contribuire allo sviluppo dell’esofago di Barrett. Altri dati sperimentali indicano che l’esofago di Barrett potrebbe originarsi da cellule della giunzione gastroesofagea che colonizzano la porzione cardiale dello stomaco o l’esofago distale in risposta ad un insulto. Nonostante il rischio di sviluppare l’adenocarcinoma esofageo sia da 30 a 125 volte più alto nei soggetti con esofago di Barrett, esiste ancora un dibattito per comprendere meglio se questa condizione patologica è sempre necessaria per l’insorgenza del tumore. La metaplasia deve comunque derivare da cambiamenti nell’espressione genica cellulare, spesso correlata ad instabilità genomica, che sembrano essere indotti proprio dalla GERD. Rimangono tuttavia grandi lacune nella comprensione dei meccanismi patofisiologici alla base delle alterazioni metaplastiche e neoplastiche associate all’esofago di Barrett e alla progressione tumorale. Una maggiore conoscenza di ciò che accade a livello molecolare potrebbe essere utile ad individuare i pathway biologici alla base dell’esofago di Barrett e della trasformazione neoplastica, possibili nuovi biomarcatori diagnostici e prognostici, e nuove strategie terapeutiche per la prevenzione ed il trattamento di questo processo patologico. Negli ultimi anni, è stato proposto di utilizzare biomarcatori valutabili in campioni biologici facilmente reperibili, come sangue o biopsie endoscopiche, per migliorare la gestione clinica nelle varie fasi del processo carcinogenetico. In questo contesto si ins
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