Ruolo degli esosomi rilasciati da cellule di Leucemia Mieloide Cronica nella modulazione del microambiente midollare

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La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è una neoplasia del sistema emolinfopoietico caratterizzata dalla presenza del cromosoma Philadelphia derivato dalla traslocazione reciproca non bilanciata tra il braccio lungo del cromosoma 9 e il braccio lungo del cromosoma 22 t(9;22)(q34;q11). Tale traslocazione porta alla formazione di un gene codificante per l’ oncoproteina chimerica BCR-ABL, con attività tirosin-chinasica costitutiva. Gli esosomi sono piccole vescicole originate dall’invaginazione del doppio strato lipidico dei corpi multivescicolari e rilasciate nello spazio extracellulare mediante la fusione di quest’ultimi con la membrana cellulare. Il loro ruolo fisiologico è quello di mediare la comunicazione cellulare locale e sistemica; recenti studi hanno evidenziato il ruolo degli esosomi nella modulazione del microambiente tumorale, promuovendo l’angiogenesi e la progressione tumorale. Negli ultimi anni è stata ampiamente riconosciuta l’importanza del microambiente tumorale nella progressione neoplastica ed il ruolo fondamentale delle cellule derivanti dal midollo osseo (BMDCs) nella generazione di un microambiente favorevole per il tumore primario e per la formazione della nicchia pre-metastatica; il reclutamento delle cellule in tali sedi è mediato da fattori secreti ed in particolare gli esosomi possono avere un ruolo nel crosstalk tra il tumore primario e le BMDCs, consentendo l’ homing di entrambi i citotipi verso i siti di metastasi. Recenti dati pubblicati nel nostro laboratorio hanno mostrato che le cellule di LMC, LAMA84, rilasciano esosomi; inoltre la stimolazione delle cellule endoteliali HUVEC con tali microvescicole ha effetti sul processo angiogenico in vitro ed in vivo. Nel tentativo di chiarire il ruolo degli esosomi rilasciati da cellule di LMC, LAMA84 (LAMA84- Exo), nella modulazione del microambiente tumorale, ci proponiamo di valutare, in cellule stromali umane di midollo osseo, HS-5, gli effetti degli LAMA84- Exo: i) sull’ espressione di molecole coinvolte nei processi di angiogenesi, adesione e motilità, nonché di componenti della matrice extracellulare; ii) sull’adesione delle cellule leucemiche alle cellule stromali; iii) sulla sopravvivenza e/o apoptosi delle cellule leucemiche dopo co-coltura con le cellule stromali. Infine, per valutare il ruolo di eventuali fattori paracrini, stimolati dalla presenza di esosomi, sulla modulazione del fenotipo delle cellule leucemiche, il mezzo condizionato delle cellule stromali (MC), ottenuto dopo stimolazione con LAMA84- Exo, sarà utilizzato come fattore stimolante in saggi di motilità ed invasione delle cellule leucemiche e ne verrà analizzato il contenuto in citochine e fattori di crescita, mediante la tecnologia Luminex. Inoltre, verrà valutata: la eventuale capacità del MC di modulare l’ espressione di citochine, integrine e dei loro recettori in cellule leucemiche; il possibile effetto del MC sulla sopravvivenza delle cellule leucemiche e sulla resistenza all’apoptosi indotta da imatinib.
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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