POLIMORFISMI GENICI E PROFILI PROTEICI RESPONSABILI DEL PROCESSO DI METASTATIZZAZIONE DEL CARCINOMA COLORETTALE

Il Carcinoma Colorettale (CRC) è una patologia comunemente diagnosticata sia nelle donne che negli uomini. Malgrado negli ultimi 7 anni il tasso di mortalità sia diminuito, principalmente per il carcinoma rettale, l’incidenza è in continuo aumento. Ad oggi, il trattamento chirurgico rappresenta l’approccio standard nei CRC localizzati ma, nonostante questo, circa il 50% dei pazienti con CRC a stadio precoce presentano una ripresa della malattia. Inoltre, circa il 30% dei CRC sono diagnosticati quando ormai si trovano ad uno stadio già avanzato. Il trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidine è adesso considerato il trattamento standard per CRC a stadio III, sebbene pazienti con tumore al colon allo stadio B di Duke’s possono anche beneficiare di questo trattamento adiuvante (1,2). Il modello clonale suggerisce che le alterazioni genetiche che si verificano in ogni step della sequenza della progressione tumorale rendono le cellule neoplastiche competenti alla progressione verso uno stadio tumorale più avanzato. In particolare, il modello di Vogelstein (3) ha dimostrato che la progressione del carcinoma colorettale avviene attraverso l’accumulo di alterazioni genetiche a carico principalmente di oncogeni e geni oncosoppressori. Attualmente, lo scopo della ricerca oncologica si basa sia sull’ identificazione di markers molecolari per una più precisa classificazione dei CRC al fine di scoprire nuovi predittori di progressione neoplastica in grado d’ identificare meglio sottogruppi di pazienti a prognosi più infausta che possano beneficiare di specifiche strategie terapeutiche che sull’identificazione di profili genetici caratterizzanti ogni singolo paziente ed in grado di dare una risposta sia agli eventi di iniziazione, progressione e prognosi della malattia che all’esito del trattamento chemioterapico al fine di attuare una strategia terapeutica personalizzata. Sebbene il genoma degli individui sia identico per il 99,9% dei casi, quella piccola differenza dello 0,1% è in grado di dar luogo a qualcosa come 3 milioni di polimorfismi, il più comune di essi caratterizzato dal polimorfismo di un singolo nucleotide (SNP). Alcuni polimorfismi nei centomila o più geni del genoma umano non daranno effetti. Molti comunque influenzeranno l'espressione e la funzione delle proteine e risulteranno in fenotipi che influenzeranno le malattie o la risposta farmacologica. Infatti, è stato riportato che la progressione verso uno stadio più avanzato del tumore o le differenti risposte a particolari trattamenti non sono soltanto dovute a specifiche caratteristiche clinico patologiche del paziente (età, sesso, dieta o la presenza di metastasi) , o a fattori ambientali (tabacco, alcol, esposizioni professionali), ma anche all’origine etnica e al particolare genotipo di un singolo individuo. Inoltre, i geni che codificano per gli enzimi del metabolismo, per i recettori o per le proteine target degli agenti chemioterapici spesso presentano differenti polimorfismi genici che possono influenzare la sensibilità, la tossicità ed il dosaggio del farmaco. Numerosi studi sono stati condotti allo scopo d’identificare specifici SNPs in particolari geni correlati con la risposta al trattamento chemioterapico e con la progressione del CRC. Ad esempio, pazienti con CRC che mostrano triple ripetizioni omozigotiche (3R/3R) di una sequenza polimorfica di 28 nucleotidi presente al promotore del gene codificante per la timidilato sintetase (TS), presentano alti livelli intratumorali di espressione del gene, alti livelli della proteina ed una bassa risposta al trattamento chemioterapico a base di 5-FU rispetto ai soggetti con CRC che mostrano doppie ripetizioni onoziogotiche (2R/2R)Inoltre, soltanto recentemente è stata identificata in una popolazione cinese di pazienti affetti da CRC l’associazione di uno specifico SNP nella regione regolatrice del gen