Nupr1/p8 nel carcinoma epatocellulare: possibile ruolo nella carcinogenesi e nella risposta al sorafenib.

L’incidenza globale del carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC) è considerevolmente aumentata negli ultimi anni. L’HCC è oggi il quinto tumore più frequente nel mondo e la terza causa di morte per cancro. Negli stadi avanzati l’HCC è un tumore molto aggressivo che non risponde alle comuni terapie, pertanto la ricerca di nuove strategie per la prevenzione e il trattamento della malattia rappresenta una sfida di grande attualità. Recentemente, l’FDA, l’EMEA e l’AIFA hanno approvato l’uso di un nuovo farmaco, il sorafenib (Nexavar®), un inibitore orale multi-chinasi, per il trattamento di pazienti con HCC in stadio avanzato di malattia. Il sorafenib inibisce l’attività della chinasi Raf e dei recettori tirosina-chinasi VEGFR-2/-3, PDGFR-β, Flt-3, e c-Kit. Il meccanismo molecolare con il quale il sorafenib esplica la sua attività anti-tumorale non è stato comunque ad oggi completamente chiarito. E’ noto infatti che il sorafenib possa agire in maniera target-specifica ma anche colpire molecole diverse a seconda del contesto biologico, pertanto una precisa comprensione del suo meccanismo d'azione è fondamentale per massimizzare l'efficacia del trattamento, riducendo così al minimo gli effetti collaterali associati alla terapia. Sembra emergere che il sorafenib agisca anche in maniera Raf/MEK/ERK-indipendente, inducendo l’apoptosi in cellule cancerose grazie ad un meccanismo d’azione, non ancora completamente noto, che coinvolge la regolazione negativa della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e l’attivazione di segnali implicati nello stress del reticolo endoplasmatico (Endoplasmic Reticulum, ER). La risposta allo stress è un meccanismo cellulare di protezione dell’ER, che può anche culminare nell’induzione dell’apoptosi. L’accumulo di proteine “unfolded” nel reticolo endoplasmico induce una specifica risposta cellulare definita “unfolded protein response” (UPR). L’attivazione di questa risposta ha lo scopo di minimizzare i danni cellulari, promuovendo l’aumento delle proteine chaperon, come GRP78/BiP. Tuttavia in condizioni di stress prolungato la risposta UPR può portare alla morte cellulare attraverso l’attivazione di fattori di trascrizione pro-apoptotici. Uno studio recente ha dimostrato che il trattamento con sorafenib di cellule leucemiche inibisce l’espressione di GRP78/BiP in modo MEK/ERK-indipendente, suggerendo quindi la possibilità che lo stress dell’ER rappresenti una via alternativa attraverso la quale il sorafenib induce l’apoptosi nelle cellule tumorali. Tra le proteine di risposta allo stress particolarmente interessante appare la proteina Nupr1 (nuclear protein 1)/p8 che risulta iperespressa in diversi tipi di tumori umani, in particolare, nelle forme avanzate e metastatiche di tumore pancreatico. Nupr1/p8 inoltre sembra svolgere un ruolo chiave nella progressione tumorale e nella resistenza agli agenti chemioterapici. Tuttavia, il ruolo di Nupr1/p8 nel carcinoma epatocellulare rimane ancora da definire così come il suo potenziale ruolo nella risposta al trattamento con il sorafenib. Di grande interesse scientifico sarebbe quindi la definizione di un possibile ruolo di Nupr1/p8 nella carcinogenesi epatica, la valutazione di un suo eventuale diverso comportamento in risposta al trattamento con sorafenib nonché di un suo possibile coinvolgimento nella resistenza tumorale al trattamento con tale farmaco. In questo contesto, è nostra intenzione studiare in modelli preclinici di linee cellulari umane di HCC, con caratteristiche genetiche differenti, il meccanismo molecolare d’azione del sorafenib, con particolare riguardo al ruolo svolto dalla proteina Nupr1/p8 nella resistenza/sensibilità delle cellule di HCC al sorafenib. Inoltre, allo scopo di analizzare l’eventuale ruolo di Nupr1/p8 nella carcinogenesi epatica, il progetto prevede uno studio da effettuare su pezzi chirurgici e bioptici provenienti da