Nuovi metodi per veicolare, somministrare e direzionare farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale

Progetto: Research project

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L’ingresso dei farmaci nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) è limitato dalla barriera emato-encefalica (BBB) che si comporta come interfaccia filtrante dinamica selettiva che impedisce il passaggio della maggior parte delle sostanze idrofile dal sangue al SNC. I farmaci sono in grado di attraversare la BBB in funzione delle loro proprietà chimico-fisiche come lipofilia, capacità di formare legami ad idrogeno, dimensione molecolare, carica, profilo di ionizzazione, flessibilità ecc.
Il direzionamento dei farmaci verso il SNC è in genere realizzato mediante tecniche invasive come l’applicazione di impianti intracerebroventricolari, l'infusione di microsfere polimeriche cariche di farmaco, l'allargamento delle tight junctions che possono determinare stati neuropatologici.
La biodisponibilità dei farmaci nel SNC può essere modificata mediante coniugazione covalente di farmaci con specifiche molecole (Molecular Trojan Horses) in grado di sfruttare i sistemi di trasporto endogeni, carrier mediati, della BBB. La coniugazione con opportuni "drug carriers" può consentire di migliorare l'assorbimento, incrementare la stabilità in ambiente biologico, ottimizzare la biodistribuzione, direzionare i principi attivi verso specifici siti target e, nel contempo, ridurre drasticamente gli effetti indesiderati e il metabolismo che precede il raggiungimento del sito d’azione del farmaco-padre.
I composti aminoacidici ben si prestano alla formazione di coniugati adatti all'attraversamento carrier-mediato della BBB e al direzionamento verso il SNC. I coniugati, raggiunto il SNC, potrebbero essere scissi enzimaticamente liberando il principio attivo nel sito target, mentre la parte aminoacidica dovrebbe essere metabolizzata in situ, evitando fenomeni di accumulo.
Precedenti studi condotti da questo gruppo di ricerca hanno portato alla sintesi di alcuni coniugati aminoacidici di molecole attive sul SNC, con proprietà chimico-fisiche idonee all'attraversamento della BBB. Questo approccio può essere esteso ad altri farmaci che presentano limiti nella loro applicazione e che sono utilizzati per il trattamento di affezioni del SNC, quali ad esempio il Morbo di Parkinson ed il Morbo di Alzheimer.
Il comportamento nell'organismo dei farmaci e/o dei loro coniugati può essere ulteriormente migliorato mediante la somministrazione attraverso vie non convenzionali e/o forme di dosaggio innovative. In particolare, il "Drug Delivery" attraverso tessuti epiteliali consente di superare i noti inconvenienti delle vie di somministrazione tradizionali (orale e parenterale): la somministrazione transmucosale permette di modulare l'assorbimento dei farmaci, di eliminare il first pass effect, di ridurre drasticamente le dosi somministrate e gli effetti indesiderati dose-dipendenti, di aumentare la compliance dei pazienti.
Un interessante metodo di veicolazione di farmaci, applicabile sui tessuti mucosali, è rappresentato dall'inclusione dei farmaci e/o dei loro coniugati in sistemi colloidali vescicolari che possono essere usati con successo per il trasporto al SNC e la riduzione della neurotossicità.
L'uso combinato della via transmucosale con l'impiego di coniugati aminoacidici e di vettori colloidali vescicolari può risultare promettente per indirizzare selettivamente farmaci al cervello nelle terapie delle affezioni del SNC.
In questo progetto di ricerca si intende procedere alla sintesi di nuovi coniugati aminoacidici di farmaci antiparkinsoniani, alla determinazione delle loro proprietà chimico-fisiche rilevanti per la permeazione attraverso la BBB e della loro stabilità chimica ed enzimatica, alla valutazione della loro capacità di attraversare la BBB in vitro nonché alla individuazione della ottimale via di somministrazione e formulazione.
Come farmaco modello da direzionare al SNC mediante formazione di coniugati aminoacidici, inizialmente sarà presa in considerazione la Dopamina (DA), che costituisce
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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