Nuovi composti antitumorali che interferiscono con il ciclo cellulare

Progetto: Research project

Description

Il programma di ricerca e basato sulla sintesi di derivati eterociclici contenenti il nucleo chinazolinonico e benzotriazinonico così come il sistema pirazolico allo scopo di valutarne sintesi, chimismo ed utilità terapeutica.1.Reazioni di Pschorr e Sandmayer in serie pirazolica.Continuando lo studio dell'andamento anomalo delle reazioni di Pschorr e Sandmayer in serie pirazolica, ci proponiamo di verificare se l'andamento non classico di queste reazioni si verifica anche quando il substrato di partenza porta eterocicli diversi dal nucleo pirazolico. Verrà altresì studiata la dipendenza di queste due reazioni da altri elementi strutturali nel substrato di partenza originariamente utilizzato. Sfruttando queste reazioni non classiche in serie pirazolica verranno preparati alcuni analoghi del celecoxib, principio attivo della specialità medicinale Celebrex.2. Chinazolinoni e benzotriazinoni antiinfiammatori.Tenuto conto che la cicloossigenasi, enzima deputato alla sintesi delle prostaglandine esiste in due isoforme denominate COX-1 e COX-2 e che solo la COX-2, la forma inducibile dell'enzima è presente quasi escusivamente durante il processo antiinfiammatorio ed è responsabile della sintesi di prostaglandine pro-infiammatorie, si intendono sintetizzare nuovi derivati chinazolinonici e benzotriazinonici selettivi nei confronti della COX-2. Le opportune variazioni strutturali verranno programmate, prima della sintesi, attraverso studi di modellistica molecolare al fine di valutare quelle sostituzioni che in qualche modo possano rendere le molecole ancor più selettive verso l'isoforma 2 della ciclossigenasi.Studi NMR sui 3-(1 fenil-pirazol-5-il)-chinazolinoni.In considerazione del fatto che derivati 3-(1 fenil-pirazol-5-il)-chinazolinonici hanno evidenziato una relazione tra il valore di chemical shift dell'idrogeno in posizione 4-isossazolico e l'attività antiinfiammatoria delle molecole ci proponiamo di studiare più approfonditamente tali relazioni confermando attraverso studi NMR la relazione tra i sostituenti in posizione 2 al nucleo chinazolinonico e l'angolo di torsione del nucleo isossazolico valutando inoltre, attraverso studi di modellistica molecolare, se tale disposizione spaziale possa influenzare l'interazione delle molecole con il sito attivo della ciclossigenasi.

Layman's description

I Farmaci antinfiammatori non steroidei costituiscono una delle classi di farmaci più popolari e d’uso più comune attualmente in commercio. Nonostante vengano impiegate con successo in tutte quelle patologie associate ad un processo infiammatorio, il loro utilizzo è limitato dal pesante effetto collaterale della gastrolesività che, per lunghi periodi di somministrazione, può provocare ulcere con gravi conseguenze. Questo tipo di danno a livello gastrico è legato alla inibizione della sintesi delle prostaglandine gastroporotettive ad opera dei FANS. Tenuto conto che, esistono due isoforme della ciclossigenasi, enzima chiave nella biosintesi delle prostaglandine, la COX-1 e la COX-2 e che solo quest’ultima è responsabile della biosintesi delle prostaglandine proinfiammatorie, farmaci in grado di inibire selettivamente la COX-2 potrebbero risolvere tale problema. I coxib, di cui il celecoxib è uno dei farmaci più rappresentativi, sono farmaci in grado di raggiungere questo scopo attraverso una selettività nei confronti dell’isoforma 2 della ciclossigenasi.Utilizzando come composto guida il celecoxib, e tenuto conto che, presso i nostri laboratori sono stati sintetizzati composti chinazolinonici dotati di attività antinfiammatoria e di scarsissima gastrolesività, obbiettivo della ricerca sarà quello di ottenere nuove molecole antinfiammatorie dotate di un migliore profilo farmacologico. Tenuto inoltre conto che le reazioni non classiche di Pschorr e Sandmeyer possono portare a composti di interesse farmaceutico, un ulteriore obbiettivo della ricerca sarà quello di verificare se l’andamento non classico di queste reazioni si verifica anche quando il substrato di partenza porta eterocicli diversi dal nucleo pirazolico e di valutare altresì la dipendenza delle reazioni di Pschorr e Sandmeyer da altri elementi strutturali presenti nel substrato. Durante le varie fasi di sviluppo del progetto si prevede l’utilizzo di diverse metodologie al fine di raggiungere gli obbiettivi prefissati che sono la progettazione, la sintesi, la determinazione strutturale e la determinazione dell’attività biologica dei composti oggetto della ricerca.In particolare, attraverso l’impiego di una workstation e di software quali Cerius 2, Insigth II e Viewer Lite, verrà effettuato uno studio preliminare di modellistica molecolare attraverso cui studiare le interazioni delle molecole che intendiamo sintetizzare con gli appropriati bersagli molecolari. Studi di Docking ci permetteranno infatti di simulare in che modo la molecola si inserisce e si posizione nel sito attivo valutando le interazioni tra ogni gruppo di legame nella molecola ed i gruppi complementari nel sito di legame.Attraverso tale studio sarà possibile ricavare informazioni utili sulle relazioni tra struttura ed attività in modo da procedere alla sintesi mirata e razionale di nuove molecole che abbiano caratteristiche strutturali tali da renderle migliori candidati nelle interazioni con il sito bersaglio.Le molecole selezionate attraverso la modellistica molecolare verranno sintetizzate sfruttando le metodiche sintetiche già messe a punto presso i nostri laboratori. Si prevede in questa fase l’uso di apparecchiature quali l’HPLC, il cromatografo circolare, la GS/MS, l’IR e L’NMR al fine di purificare, determinare e caratterizzare le nuove molecole sintetizzate.Tutti i composti così ottenuti verranno saggiati presso il nostro laboratorio biologico per valutarne sperimentalmente l’attività biologica prevista in via teorica attraverso lo studio teorico al computer. Verranno utilizzati kit che permettono la
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/04 → …