Nuove forme di dosaggio per la somministrazione di farmaci sulla mucosa orale: Progettazione e studi di biodisponibilità

Progetto: Research project

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La ricerca affronta lo studio della formulazione di nuovi sistemi terapeutici per il rilascio di farmaci sulla mucosa buccale, utili sia nel trattamento topico di patologie che colpiscono la cavità orale, sia nel trattamento sistemico di altre patologie.

La ricerca verrà indirizzata verso la realizzazione di sistemi matriciali bioadesivi contenenti Carbamazepina (CBZ), farmaco di prima scelta nel trattamento del dolore associato alle nevralgie del trigemino e del glossofaringeo.

Dopo somministrazione orale, a causa della scarsa solubilità e della non costante velocità di dissoluzione, la CBZ è irregolarmente assorbita nel tratto gastroenterico, determinando sensibili oscillazioni della concentrazione ematica. La CBZ, inoltre, se somministrata cronicamente, mostra una breve emivita plasmatica, a causa del fenomeno di autoinduzione del metabolismo.

Mediante la somministrazione di sistemi non convenzionali, è possibile ottenere una più opportuna disponibilità del farmaco al sito d'azione. Ne consegue il miglioramento della risposta terapeutica e, grazie alla diminuzione degli effetti collaterali ed al minor numero di somministrazioni giornaliere, l'aumento della "compliance" del paziente.

Poiché la biodisponibilità dei farmaci è strettamente correlata alla loro solubilità e la CBZ presenta sensibili variazioni della solubilità per effetto del suo polimorfismo, si intende realizzare una forma di dosaggio che mantenga stabilmente la CBZ allo stato amorfo. Ciò consentirà una maggiore riproducibilità dei profili di liberazione e quindi una migliore biodisponibilità del farmaco. L’uso di opportuni agenti “amorfizzanti” polimerici, di per sé amorfi, potrà consentire l’inibizione della formazione di cristalli di CBZ, poco solubili.

Tra i vari polimeri usati a questo scopo è possibile inoltre scegliere sostanze caratterizzate da mucoadesività che possono pertanto prestarsi favorevolmente alla preparazione di sistemi matriciali da applicare sulla mucosa buccale.

Potranno ottenersi sistemi in grado di rilasciare, con una velocità modulata e programmata, il farmaco direttamente al sito di assorbimento. Il nuovo sistema di dosaggio sarà progettato allo scopo di prolungare il periodo di permanenza del principio attivo sulla superficie mucosale.

La ricerca procederà con lo studio riguardante l'influenza dei materiali di supporto sulla diffusibilità dei principi attivi attraverso le membrane biologiche. Mediante l’impiego di opportuni modelli sperimentali, saranno condotte prove in vitro per valutare l'assorbimento attraverso la mucosa buccale. Inoltre, saranno condotte prove in vivo, presso il Dipartimento di Scienze Stomatologiche “G. Messina” dell'Università di Palermo, al fine di valutare l'efficacia clinica di tali sistemi bioadesivi applicati sulla mucosa orale.

Layman's description

Obiettivo della ricerca è la progettazione e realizzazione di nuovi sistemi terapeutici, non convenzionali, per mezzo dei quali ottenere una più opportuna disponibilità dei farmaci al sito d'azione. La CBZ è farmaco di prima scelta nella terapia della nevralgia del trigemino, malattia a carico del quinto nervo cranico che si manifesta con dolore intenso e bruciante. Studi fin qui effettuati, hanno dimostrato che la Carbamazepina (CBZ) è un candidato ideale per la formulazione di un nuovo sistema di dosaggio bioadesivo, applicabile all’interno della cavità orale in grado di rilasciare il farmaco con cinetica prestabilita, in prossimità del sito d’azione.

L’uso di una nuova forma di dosaggio, costituita da un sistema matriciale in cui il farmaco viene uniformemente distribuito, può consentire i seguenti potenziali vantaggi:

- modulazione della liberazione del farmaco dal sistema terapeutico,

- ottenimento di profili di rilascio riproducibili,

- riduzione del passaggio nel circolo sistemico,

- eliminazione del first pass effect,

- diminuzione della dose somministrata;

- notevole riduzione dell’entità degli effetti collaterali.

La forma di dosaggio, una volta applicata, potrà rimanere adesa alla superficie mucosale per un periodo di tempo prolungato, durante il quale il principio attivo potrà essere rilasciato sul sito di assorbimento per potere esplicare il suo effetto terapeutico.

Questi vantaggi potrebbero tradursi in un miglioramento della risposta terapeutica ed in un aumento della compliance da parte del paziente.

Tra gli obiettivi a medio termine, lo studio si propone di osservare la diffusibilità della CBZ attraverso le membrane biologiche e la valutazione in termini quantitativi di tale trasferimento. Per svolgere gli studi di permeabilità si ricorrerà ad esperimenti in vitro ed ex vivo.
Metodologie
Un primo passo per la realizzazione di una nuova forma farmaceutica contenente CBZ è lo studio del polimorfismo di quest’ultima in presenza di vari polimeri. In particolare, si intende realizzare una forma di somministrazione solida che contenga permanentemente la CBZ nel suo stato amorfo, consentendo una maggiore riproducibilità dei profili di liberazione e una migliore biodisponibilità del farmaco.

Tra i diversi procedimenti tecnologici utilizzati in campo farmaceutico sarà necessario scegliere il più adeguato a inibire le transizioni tra le varie forme polimorfe dei farmaci e capace di mantenere la CBZ nello stato solido amorfo.

Sarà preso in considerazione l’uso di agenti “amorfizzanti” polimerici in grado di inibire la formazione di cristalli. Tali sostanze possono prestarsi anche alla preparazione di sistemi matriciali solidi in cui il farmaco viene uniformemente distribuito.

Mediante dispersione in opportuni solventi e successiva evaporazione dello stesso, il polimero si interpone tra le molecole del farmaco impedendo la nucleazione dei cristalli e imponendo una solidificazione disordinata del sistema (stato amorfo). Per verificare la formazione di sistemi amorfi, saranno effettuati studi di calorimetria differenziale a scansione sul comportamento della CBZ in presenza di vari polimeri. Tra i vari polimeri saranno preferenzialmente utilizzati quelli con caratteristiche di mucoadesività.

Contemporaneamente verranno effettuati studi sulla assorbibilità del principio attivo attraverso le membrane biologiche. In particolare, saranno condotte prove in vitro ed ex vivo, mediante l’impiego di opportuni modelli sperimentali, per valutare l'assorbimento attraverso la mucosa buccale. A tale scopo verranno utilizzate membrane biologiche costituite da mucosa buccale porcina fresca (ex vivo) e/o epitelio orale umano ricostituito (RHO) tramite coltura di cellule TR146 (in vitro).

Lo studio procederà con la messa a punto dei metodi per la realizzazione delle matrici cariche di CBZ. La determinazione della velocità di rilascio del farm
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/05 → …

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