MIND: Indagine multidisciplinare per lo sviluppo di farmaci neuro-protettori

Progetto: Research project

Dettagli progetto

Description

Il progetto di ricerca proposto riguarda un approccio terapeutico innovativo al Morbo di Alzheimer (AD), che rappresenta attualmente la forma più comune didemenza senile, caratterizzata da una progressiva diminuzione delle capacità cognitive e comportamentali. L'inesorabile invecchiamento della popolazione mondialerende lo sviluppo di metodologie per il trattamento e la diagnosi di tale malattia una delle sfide fondamentali della Sanità pubblica per il 21° secolo.Si propone un articolato progetto di ricerca sperimentale, integrato da una parte teorica e computazionale, focalizzato allo studio di diversi sistemi neuro-protettivi chepossano influenzare il processo di aggregazione del peptide beta amiloide (Aß), legato al Morbo di Alzheimer, bloccandone così la patogenesi. La determinazione diagenti influenti sul pattern aggregativo del peptide Aß parte sia da studi prettamente chimici e fisici, sia da innovative considerazioni biologiche/mediche.Dal punto di vista chimico/fisico, si prevede l'ottimizzazione chemio-informatica, seguita da un approccio sintetico e valutativo, di composti con attivitàanti-aggregante che potenzialmente possiedano caratteristiche drug-like ottimali, quali la capacità di permeare la barriera emato-encefalica. Dal punto di vistabiologico/medico, si intende studiare l'influenza di 3 chaperoni (Hsp60, Hsp70 e Hsp90) che si sono rivelati avere un potenziale ruolo nell'assemblaggio di Aß. Poichéci si aspetta una tipologia di interazione differente fra gli chaperoni ed i composti con attività anti-aggregante con l'Aß, si prospetta anche lo studio dell'azionecombinata di essi, ai fini della progettazione di una strategia terapeutica innovativa. Da una parte le capacità di design e di sintesi di un partner chimico e, dall'altra,quelle di caratterizzazione strutturale ad alta risoluzione di due partner fisici contribuiranno ad un percorso circolare volto alla determinazione e all'ottimizzazione diun sistema che influisca efficacemente sull'aggregazione di Aß, in condizioni sperimentali molto assimilabili a quelle in vivo. Gli esperimenti previsti partono da unacaratterizzazione basilare dei sistemi in soluzione, accrescendo gradualmente i livelli di complessità, per arrivare a quella associata alla presenza di membrane cellularie membrane modello, sino alla valutazione degli agenti prescelti su un sistema cellulare ottimizzato ai nostri scopi.A latere dell'obiettivo fondamentale inerente un nuovo approccio terapeutico all'AD, esistono tuttavia numerosi obiettivi secondari. Fra questi ci sono la descrizionedel processo aggregativo dell'Aß in presenza di chaperoni, lo sviluppo ed il perfezionamento di nuove tecnologie chimico/fisiche per lo studio di sistemi biologici,l'avvio di una sinergia interdisciplinare per esaminare sotto i vari punti di vista una problematica biologica.Questo studio permetterà dunque, mediante l'applicazione già collaudata delle diverse competenze delle Unità partecipanti e con il significativo apporto di diversetecnologie, di sviluppare nuovi composti attivi nella terapia del Morbo di Alzheimer, che rappresenta oggi un problema dalle ricadute sociali ed economiche moltoimportanti.

Layman's description

La ricerca di base, oggetto della presente proposta, ha lo scopo di gettare le basi per nuove conoscenze da applicare allo sviluppo di approcci terapeutici nellaprevenzione/cura del Morbo di Alzheimer, fornendo un protocollo multidisciplinare per lo studio dei meccanismi molecolari implicati in tale patologia e attraverso losviluppo di nuovi composti con azione anti-aggregante nei confronti del peptide ß-amiloide (Aß), da valutare in associazione con sistemi di clearance dei peptidi,attraverso l'azione di chaperoni. Questi scopi saranno raggiunti mediante le diverse competenze delle Unità partecipanti e grazie ad un'ampia combinazione ditecnologie e metodologie.Ai fini della realizzazione degli obiettivi individuati dal progetto, verrà effettuata una ricerca interdisciplinare che si basa sulla collaborazione di tre unità (UPM, CNRe UPA) che svolgeranno le seguenti attività principali:1)PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVE MOLECOLE CON ATTIVITÀ ANTI-AGGREGANTE.2)CARATTERIZZAZIONE CHIMICO-FISICA DELL'INTERAZIONE Aß/CHAPERONI/ANTI-AGGREGANTI.3)STUDIO CHIMICO/FISICO DEGLI EFFETTI SU MEMBRANE CELLULARI E MEMBRANE MODELLO DELLA PRESENZA DIAß/CHAPERONI/ANTI-AGGREGANTI.4)VALUTAZIONE IN UN MODELLO CELLULARE DELLE PROPRIETÀ BIOLOGICHE DI COMPOSTI CON ATTIVITÀ ANTI-AGGREGANTE INRELAZIONE ALL'ATTIVITÀ DI CHAPERONI.1) PROGETTAZIONE E SINTESI DI NUOVE MOLECOLE CON ATTIVITÀ ANTI-AGGREGANTE4Questa parte prevede in prima istanza la progettazione di nuove strutture eterocicliche, riconducibili alla struttura generale riportata in figura 1, analoghe dellead-compound curcumina.Nello specifico, verranno costruite delle librerie di nuovi composti con struttura curcumin-like, che saranno sottoposte ad una fase di filtro chemo-informatico, atto aselezionare i derivati che potenzialmente possiedano caratteristiche drug-like ottimali, quali la capacità di permeare la barriera emato-encefalica (BBB). A titolo diesempio vengono riportate le strutture generali di alcuni sistemi eterociclici che costituiranno il database iniziale (Figura 1).La procedura di screening verrà effettuata con l'ausilio del software package Maestro Schroedinger, tramite il calcolo di descrittori molecolari capaci di delineare ilprofilo drug-like di nuove molecole. Il design computazionale indirizzerà in maniera razionale lo sforzo sintetico verso i composti che mostreranno una previsionedelle proprietà farmacologiche ottimali. Ciò porterà allo sviluppo e all'ottimizzazione delle metodologie sintetiche per l'ottenimento dei nuovi composti curcumin-like.Dal punto di vista delle possibili strategie sintetiche verranno adattate le comuni metodologie, già riportate in letteratura, per sistemi eterociclici analoghi. Inalternativa, verranno proposti nuovi schemi sintetici compatibili con le strutture dei target eterociclici desiderati. Per affinare il processo di in silico drug-design, verràquindi affrontata la costruzione di un modello computazionale che possa evidenziare una potenziale attività anti-aggregante di nuove molecole. Ciò rappresenterebbeuno strumento fondamentale per l'individuazione ex-ante di nuove molecole con potenziale attività biologica, al di fuori delle classi già note in letteratura.Pertanto, verrà investigato a livello computazionale il sistema Aß/anti-aggregante, tramite tecniche di Docking, Dinamica Molecolare (MD) e QM/MM, al fine dirazionalizzare le interazioni tra le molecole in esame ed il target biologico. Il modello sviluppato precedentemente verrà quindi utilizzato per lo screening in silico siadei composti curcumin-like che di vaste librerie di molecole (Zinc, NCI,

Key findings

Salute
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …