Meccanismi molecolari coinvolti nella progressione del cancro alla mammella

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La malattia metastatica è la principale causa di morte per cancro. Nonostante un significativo miglioramento raggiunto dalle ultime terapie personalizzate, più dell’80% dei decessi per cancro alla mammella sono attribuibili alla progressione metastatica. Sebbene sia chiaro che i tumori più grandi sono spesso una fonte più efficiente di cellule metastatiche, la popolazione cellulare in grado di migrare dal sito primario e generare metastasi a distanza rimane ancora sconosciuta. Per queste ragioni, è di fondamentale importanza chiarire i meccanismi molecolari responsabili della comparsa di recidive e delle capacità metastatiche delle cellule tumorali. Secondo la recente teoria, la tumorigenicità e il potenziale metastatico sono confinati in una frazione di cellule tumorali con caratteristiche staminali, chiamate Cellule Staminali Tumorali (CST), verso cui le nuove terapie antitumorali e le strategie adiuvanti dovrebbero essere indirizzate. Si suppone che le cellule tumorali in grado di provocare metastasi debbono avere una maggiore capacità di proliferazione, una considerevole resistenza agli ambienti ostili, una ridotta tendenza all' apoptosi così come un'alterata capacità di adesione e un’elevata mobilità. Tali caratteristiche sono riscontrate nelle CST che rappresentano la popolazione cellulare probabilmente responsabile della formazione di metastasi. Inoltre, l'inefficacia delle terapie convenzionali verso le cellule staminali potrebbe spiegare la chemioresistenza tumorale e l'alta frequenza di recidive della maggioranza dei tumori. Questo laboratorio ha già isolato le CST del cancro alla mammella e sviluppato le tecnologie essenziali per il trattamento e lo studio delle CST. Lo sviluppo di modelli sperimentali metastatici di carcinoma mammario in grado di riprodurre la “condizione umana”, tra cui l'aggressività e il potenziale metastatico, rappresenta un potente strumento per la validazione preclinica di nuove terapie. Per questa ragione, vogliamo analizzare gli eventi molecolari che controllano la sopravvivenza e la diffusione delle CST del cancro alla mammella.
Molti tumori, tra cui quello alla mammella, mostrano un’aumentata espressione di Sam68, una proteina in grado di legare l’RNA e di regolare il processo di splicing. Nello specifico, Sam68 è coinvolta nella cascata di trasduzione del segnale attivata dai recettori dei fattori di crescita. L’attivazione dello splicing alternativo dei geni bersaglio, come CD44, sembra verificarsi durante la formazione di metastasi determinando in tal modo l'attivazione di nuovi circuiti di regolazione. CD44v6, una variante di splicing di CD44, interagisce con Met in presenza di HGF mediando la via di segnalazione dell’HGF. La stimolazione prolungata mediante HGF induce l’inclusione dell’esone v6 in CD44, incrementando il segnale di invasività indotto da Met e determinando l’attivazione di un segnale di risposta ciclica dipendente da una bassa soglia del segnale mediato da HGF.
Questo progetto rappresenta una continuazione di un progetto PRIN presentato nel 2009 dal titolo “Meccanismi molecolari alla base del potenziale tumorigenico e metastatico delle cellule staminali tumorali” e si propone di ampliare gli studi sugli aspetti molecolari che stanno alla base della metastatizzazione e della chemioresistenza delle CST di mammella. I nostri dati preliminari mostrano che Sam68 é maggiormente espressa in pazienti affetti da carcinoma mammario ma assente o debolmente espressa negli individui normali controllo. Inoltre, abbiamo condotto esperimenti sia in vitro che in vivo trasducendo le CST di Mammella (CSTM) con un vettore lentivirale contenente un piccolo RNA a forcina specifico per Sam68 (shSam68). Il silenziamento di Sam68 ha ridotto l’abilità delle CSTM di formare colonie in soft agar e ne diminuisce la capacità migratoria. Inoltre, abbiamo dimostrato come CST contenenti shSam68 presentavano un ridotto potenziale tumorigenico, quando
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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