Marcatori molecolari per la diagnosi precoce e la predizione di risposta alle nuove terapie bersaglio specifiche nell’HCC

Progetto: Research project

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Description

L'incidenza del carcinoma epatocellulare (HCC), un tempo considerato raro, è molto cresciuta negli ultimi anni e l'attuale migliorata comprensione dell'eziologia e dell'epidemiologia dell'HCC fa prevedere un ulteriore incremento della sua incidenza in Europa nel prossimo futuro. La prognosi dell'HCC resta sfavorevole per la larga proporzione di pazienti che giunge alla diagnosi con malattia avanzata, che non risponde alle terapie attualmente disponibili e ciò enfatizza il bisogno di sviluppare nuove strategie per la prevenzione e il trattamento di tale malattia; un limite principale in questo senso si deve all'incompleta comprensione delle caratteristiche biomolecolari dell'HCC (marcatori e bersagli molecolari). Solo recentemente è stato evidenziato che il sorafenib, un agente inibitore di differenti chinasi, è attivo nell'HCC avanzato ed è attualmente oggetto di trial per la valutazione dell'efficacia come terapia adiuvante dopo approccio chirurgico o ablativo locoregionale (protocollo STORM). Con il progetto proposto intendiamo esaminare approfonditamente nell'HCC clinico e nei suoi modelli di laboratorio l'espressione e la regolazione di una serie di target molecolari implicati nella crescita, sopravvivenza e farmacoresistenza tumorale, ma la cui importanza è ancora scarsamente definita per l'HCC. I tre obiettivi principali del progetto possono essere così sintetizzati: I) Identificazione dei profili di espressione di mRNA e microRNA ai fini della caratterizzazione molecolare, della diagnosi precoce, della valutazione prognostica e della risposta alle terapie II) Validazione di pathway molecolari come target terapeutici e successiva valutazione di combinazioni di terapie razionali basate sulla modulazione di questi pathway III) Produzione di array con costruzione di chip specifici orientati alla patologia neoplastica I diversi gruppi di ricerca aderenti a questo progetto si propongono di individuare nuovi marcatori biomolecolari genetici (profili di espressione di mRNA e di microRNA) e proteici, associati a tessuti tumorali e sieri di pazienti con HCC che possano essere utilizzati come marcatori diagnostici, prognostici e di risposta alla terapia e per la costruzione di piattaforme tecnologiche. Utilizzando modelli di laboratorio (linee cellulari e tessuti in coltura) la ricerca si propone di caratterizzare e validare il ruolo di diversi marcatori molecolari nel controllo della proliferazione cellulare, nella resistenza all'apoptosi, nell'invasività cellulare, e nella farmacoresistenza delle cellule tumorali (Raf/MEK/ERK, ERalpha, YY1, RKIP, NF-kB, COX-2, proteasoma, HSP, OPN, MMP9, Akt/mTOR, E2F1/p73, beta-catenina/DNp73, etc.). Gli agenti, che includeranno il sorafenib, e gli altri approcci (per esempio, siRNA), saranno usati da soli, in combinazione con agenti antineoplastici convenzionali (cisplatino, doxorubicina e 5-fluorouracile) e in combinazione tra di loro. Verranno quindi stabiliti gli schemi ottimali (dose, tempo, sequenza) e, nella maniera più completa possibile, i risvolti molecolari dei trattamenti. Lo studio porterà alla creazione di un data base clinico/istologico/molecolare ed allo sviluppo e/o alla validazione di nuovi strumenti diagnostici basati sulle nanotecnologie (microarray a bassa densità per analisi trascrizionale e analisi dei profili di espressione tumorali e "cards" TLDA per l'analisi simultanea di trascritti e micro-RNA mediante real-time PCR multipla) per la valutazione dei profili d'espressione utili per la caratterizzazione prognostico-terapeutica dell'HCC. In prospettiva, sulla base dei profili individuali, i pazienti con nuova diagnosi potranno essere avviati ai migliori trattamenti disponibili, che potranno includere o meno Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca il sorafenib. In definitiva, il progetto contribuirà a identificare e validare nuovi marcatori molecolari basati sull'applicazione di biotecnologi
StatoFinito
Data di inizio/fine effettiva3/22/103/21/12

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