Marcatori molecolari per la diagnosi precoce e la predizione di risposta alle nuove terapie bersaglio specifiche nell’HCC

    Progetto: Research project

    Dettagli progetto

    Description

    L'incidenza del carcinoma epatocellulare (HCC), un tempo considerato raro, è molto cresciuta negli ultimi anni e l'attuale migliorata comprensione dell'eziologia e dell'epidemiologia dell'HCC fa prevedere un ulteriore incremento della sua incidenza in Europa nel prossimo futuro. La prognosi dell'HCC resta sfavorevole per la larga proporzione di pazienti che giunge alla diagnosi con malattia avanzata, che non risponde alle terapie attualmente disponibili e ciò enfatizza il bisogno di sviluppare nuove strategie per la prevenzione e il trattamento di tale malattia; un limite principale in questo senso si deve all'incompleta comprensione delle caratteristiche biomolecolari dell'HCC (marcatori e bersagli molecolari).Solo recentemente è stato evidenziato che il sorafenib, un agente inibitore di differenti chinasi, è attivo nell'HCC avanzato ed è attualmente oggetto di trial per la valutazione dell'efficacia come terapia adiuvante dopo approccio chirurgico o ablativo locoregionale (protocollo STORM).Con il progetto proposto intendiamo esaminare approfonditamente nell'HCC clinico e nei suoi modelli di laboratorio l'espressione e la regolazione di una serie di target molecolari implicati nella crescita, sopravvivenza e farmacoresistenza tumorale, ma la cui importanza è ancora scarsamente definita per l'HCC.I tre obiettivi principali del progetto possono essere così sintetizzati:I) Identificazione dei profili di espressione di mRNA e microRNA ai fini della caratterizzazione molecolare, della diagnosi precoce, della valutazione prognostica e della risposta alle terapieII) Validazione di pathway molecolari come target terapeutici e successiva valutazione di combinazioni di terapie razionali basate sulla modulazione di questi pathwayIII) Produzione di array con costruzione di chip specifici orientati alla patologia neoplasticaI diversi gruppi di ricerca aderenti a questo progetto si propongono di individuare nuovi marcatori biomolecolari genetici (profili di espressione di mRNA e dimicroRNA) e proteici, associati a tessuti tumorali e sieri di pazienti con HCC che possano essere utilizzati come marcatori diagnostici, prognostici e di risposta allaterapia e per la costruzione di piattaforme tecnologiche.Utilizzando modelli di laboratorio (linee cellulari e tessuti in coltura) la ricerca si propone di caratterizzare e validare il ruolo di diversi marcatori molecolari nelcontrollo della proliferazione cellulare, nella resistenza all'apoptosi, nell'invasività cellulare, e nella farmacoresistenza delle cellule tumorali (Raf/MEK/ERK,ERalpha, YY1, RKIP, NF-kB, COX-2, proteasoma, HSP, OPN, MMP9, Akt/mTOR, E2F1/p73, beta-catenina/DNp73, etc.). Gli agenti, che includeranno il sorafenib, egli altri approcci (per esempio, siRNA), saranno usati da soli, in combinazione con agenti antineoplastici convenzionali (cisplatino, doxorubicina e 5-fluorouracile) e in combinazione tra di loro. Verranno quindi stabiliti gli schemi ottimali (dose, tempo, sequenza) e, nella maniera più completa possibile, i risvolti molecolari dei trattamenti.Lo studio porterà alla creazione di un data base clinico/istologico/molecolare ed allo sviluppo e/o alla validazione di nuovi strumenti diagnostici basati sulle nanotecnologie (microarray a bassa densità per analisi trascrizionale e analisi dei profili di espressione tumorali e "cards" TLDA per l'analisi simultanea di trascritti e micro-RNA mediante real-time PCR multipla) per la valutazione dei profili d'espressione utili per la caratterizzazione prognostico-terapeutica dell'HCC. In prospettiva, sulla base dei profili individuali, i p

    Layman's description

    E' noto che nei pazienti con HCC è presente una notevole eterogeneità del decorso clinico e ciò indica che questo tumore comprende diversi sottogruppibiologicamente distinti la cui classificazione clinico-patologica rimane di difficile effettuazione soprattutto ai fini della predizione della sopravvivenza e della rispostaalle terapie. Migliorare la classificazione dei pazienti con HCC in gruppi con prognosi omogenea nonché pervenire ad una maggiore comprensione dei meccanismibiologici dello sviluppo dell'HCC a livello molecolare dovrebbe condurre all'attuazione di nuove strategie terapeutiche.Quindi l'obiettivo principale che si propone di raggiungere il presente progetto sarà quello di identificare e validare nuovi marcatori molecolari e sviluppare nuoviapprocci diagnositici, prognostici e terapeutici nell'HCC.Oltre all'aspetto finalizzato alla comprensione dei meccanismi che portano all'insorgenza ed alla progressione dell'HCC ed all'identificazione di nuovi marcatoribiomolecolari, una parte importante della ricerca proposta sarà orientata ad appurare il potenziale di nuove strategie terapeutiche, anche in termini di eventualechemiosensibilizzazione, capaci di interferire con i bersagli molecolari identificati. Sarà particolarmente presa in considerazione la larga evidenza che nell'HCCsono contemporaneamente attive differenti vie di sopravvivenza e proliferazione, sicché non è sufficiente bloccarne una sola per avere significativi effettiantitumorali. Un obiettivo del progetto sarà quindi quello di individuare nuovi razionali approcci di combinazione per la terapia farmacologia dell'HCC, tenendo inparticolare considerazione la possibilità di potenziare l'attività del sorafenib, quale agente ritenuto attivo nell'HCC clinico in fase avanzata.Il raggiungimento degli obiettivi proposti potrà essere indubbiamente facilitato dal fatto che nel presente progetto sono presenti e strettamente integrate tutte lestrutture e competenze (cliniche, anatomo-patologiche, di biologia molecolare e farmacologiche), con una provata esperienza nel campo dell'HCC, necessarie per il suo svolgimento. Peraltro, tra le Unità proponenti è già esistente da tempo una proficua collaborazione testimoniata da numerose pubblicazioni scientifiche in"co-authorship", nonché dai finanziamenti ricevuti nell'ambito di progetti di rilevanza nazionale (PRIN).
    StatoFinito
    Data di inizio/fine effettiva3/22/103/21/12