Livelli plasmatici di PCSK9 nella popolazione generale e nelle Dislipidemie Primitive e Secondarie

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PCSK9 – proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9- è una proteina di 692 aa della famiglia delle serino-proteasi. La proteina PCSK9 è sintetizzata come uno zimogeno di 72 kDa nel RE ed è sottoposta ad autoclivaggio intramolecolare per formare un enzima maturo di 63 kDa secreto e presente a livelli apprezzabili nel plasma umano. Il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL-R), una glicoproteina di superficie cellulare, lega due ligandi: apoB-100 e apoE. Le particelle di LDL dopo il legame con LDL-R sono internalizzate e degradate. Il pathway di LDL-R è il maggior sistema regolatore dei livelli plasmatici di colesterolo LDL (LDL-C). PCSK9 modula il numero di LDL-R sulle membrane cellulari. Studi su mutazioni con Guadagno di Funzione (GOF) e Perdita di Funzione (LOF) di PCSK9 evidenziano che PCSK9 secreto può ridurre o aumentare rispettivamente il numero di LDL-R sulla superficie cellulare, causando un fenotipo ipercolesterolemico o ipocolesterolemico. Evidenze sperimentali suggeriscono che i livelli plasmatici di PCSK9 possono essere direttamente correlati con i livelli di LDL-C poiché PCSK9 promuove la degradazione di LDL-R nel fegato. Diversi laboratori hanno sviluppato metodi per misurare i livelli plasmatici di PCSK9 nell'uomo. Le concentrazioni medie di PCSK9 variano molto tra questi metodi (da 50 ng/mL a 4 ug/mL). Non ci sono dati sulla distribuzione dei livelli plasmatici di PCSK9 sia nella popolazione italiana che nelle dislipidemie primitive e secondarie. Le ipercolesterolemie primitive sono un gruppo eterogeneo di disordini genetici autosomici dominanti causati da mutazioni del: i) gene per LDL-R (FH-1): ii) gene per apoB-100 (FH-2); iii) gene per PCSK9 (FH-3). Le ipocolesterolemie primitive sono un gruppo di disordini genetici caratterizzati da bassi livelli plasmatici (< 5° percentile) di colesterolo e apoB. La forma più importante è l'Ipobetalipoproteinemia Familiare (FHBL), un disordine co-dominante, dovuto a mutazioni di: 1- gene per apoB; 2- gene per PCSK9; 3- altri geni ancora sconosciuti. Le Ipocolesterolemie secondarie derivano da disordini responsabili della riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo (malnutrizione, ipertiroidismo, patologie epatiche, cancro). Il principale obbiettivo del progetto di ricerca di questa Unità è valutare i livelli plasmatici di PCSK9 nella popolazione generale, in malattie caratterizzate da alterazioni delle LDL e il contributo dei livelli di PCSK9 alla variabilità dei livelli di LDL-C. Gli obbiettivi specifici sono: A) Valutare la distribuzione dei livelli plasmatici di PCSK9 nella popolazione generale; B) Misurare i livelli plasmatici di PCSK9 in soggetti portatori di mutazioni responsabili di forme genetiche di Iper e Ipocolesterolemia; C) Valutare la distribuzione dei livelli plasmatici di PCSK9 in soggetti affetti da forme secondarie di Ipocolesterolemia; D) Identificare soggetti nella popolazione generale con PCSK9 con alterata affinità per LDL-R. A- Doseremo i livelli plasmatici di PCSK9 con il metodo ELISA in un campione di 400 soggetti di una popolazione del sud Italia. Inoltre valuteremo 100 individui con livelli plasmatici di colesterolo 98° percentile (280 mg/dl) selezionati da una coorte di 7.000 donatori di sangue sani e soggetti in età pediatrica. B- Valuteremo i livelli plasmatici di PCSK9 in soggetti portatori di mutazioni responsabili di forme genetiche di Iper e Ipocolesterolemia (100 pazienti FH-1 e 50 pazienti FHBL). C- Valuteremo la distribuzione dei livelli plasmatici di PCSK9 in soggetti con forme secondarie di Ipocolesterolemia. Ci concentreremo su due gruppi di pazienti: i- 100 affetti da malattie epatiche croniche (HCV-correlata e cirrosi epatica); ii- 100 con insufficienza renale terminale in trattamento emodialitico. D- Per identificare nella popolazione generale soggetti portatori di varianti di PCSK9 con bassa affinità per LDL-R e normali livelli pla
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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