L'ESERCIZIO FISICO PER PREVENIRE E CONTRASTARE SARCOPENIA E CACHESSIA MUSCOLARE: IL RUOLODELL'OMEOSTASI REDOX

    Progetto: Research project

    Description

    Questo progetto intende utilizzare un approccio multidisciplinare di tipo traslazionale integrando modelli di studio diversi (cellula, animale, uomo) e più livelli di organizzazione biologica (dalle molecole all'organismo intero) per studiare la correlazione tra miglioramento della funzione e prestazione muscolare determinato nellasarcopenia e cachessia da protocolli di esercizio fisico (ExT) con la modulazione dei meccanismi molecolari e cellulari coinvolti nell'atrofia muscolare focalizzando sul controllo dell'omeostasi redox (RdxH).La novità di questa proposta risiede nella centralità dell'intervento motorio e applicazione di una strategia multidisciplinare per studiare il nesso di causalità tra RexH ed effetto dell'ExT nella sarcopenia e cachessia, con l'obiettivo finale di identificare un messo di causalità e nuovi biomarker prognostici.Per raggiungere gli obiettivi finali del progetto di ricerca, che comprende cinque sotto progetti principali (WP) con compiti diversificati (task), è necessario uno sforzo altamente interdisciplinare e collaborativo tra cinque unità operative (UO), sostenute anche da collaborazioni internazionali qualificate: le UO Roma4 e Chietiapplicheranno protocolli specifici di ExT in soggetti pre-cachettici (tumore polmonare e pancreas), cachettici (tumore al colon) e sarcopenici (65-85 anni), mentre le UO Roma1, Palermo e Perugia applicheranno protocolli di ExT adattati a modelli murini di cachessia [C26 or LLC tumor bearing mice), sarcopenia (18-24 mesi), così come topi RAGE -/-. Campioni di sangue, muscolo urine, raccolti prima e dopo l'ExT, verranno condivise tra le UO per correlare gli effetti a livello fisiologico e funzionale con i meccanismi molecolari alla base dello stress ossidativo (OS) sistemico e muscolo-specifico focalizzando su a) sistemi antiossidanti e fattori ditrascrizione redox-sensibili; b) eterogeneità a livello dei muscoli e delle fibre muscolari; c) potenziale miogenico delle cellule satelliti (SC); d) attività mitocondriale ed e) ruolo di HDAC4, RAGE/S100B e Hsp60. Le similitudini tra soggetti umani e modelli animali saranno identificate ed il nesso di causalità sarà verificato inmodelli animali e cellulari ad hoc, con enfasi sul potenziale rigenerativo delle SC.Questo progetto promette di avere un impatto scientifico e socio-economico importante tramite i seguenti risultati caratterizzati da un forte valore traslazionale:a) Definizione di interventi motori specifici per soggetti sarcopenici, pre-cachettici e cachettici in grado di migliorare le funzioni muscolari, diminuire i markerinfiammatori e di OS, aumentare la capacità ossidativa e rigenerativa del muscolo, e in definitiva la qualità della vita;b) comprendere i meccanismi molecolari attraverso i quali l'esercizio fisico incide sulla forza muscolare focalizzando in particolare sulla RdxH, attività e biogenesi mitocondriale, funzione delle cellule precursori muscolari.

    Layman's description

    Gli obiettivi principali di questo progetto sono:° Definire protocolli di esercizio fisico in grado di migliorare le caratteristiche fisiologiche (attività neuromuscolare), funzionali (forza e potenza) del muscolo scheletrico con la relativa performance, e di contrastare i meccanismi molecolari che sostengono l'atrofia muscolare;° Verificare la correlazione tra alterata RdxH e OS con i processi molecolari e cellulari associati all'atrofia muscolare e identificare un ruolo per l'ExT nel ripristino delle condizioni fisiologiche a livello sistemico (plasma, siero), cellulare (linfociti, cellule satelliti, fibre muscolari) e del tessuto muscolare scheletrico;° Identificare un modello animale adeguato ed efficace da utilizzare per identificare il rapporto di causalità tra RdxH, atrofia muscolare ed ExT;° Identificare nuove molecole (proteine, microRNA) e vie di segnalazione che svolgono un ruolo importante nel mediare gli effetti dell'ExT sull'atrofia muscolare;° Correlare i risultati funzionali e molecolari per identificare e convalidare biomarkers di efficacia dell'Ext.A questo scopo viene proposto un approccio multidisciplinare integrato, partendo dal reclutamento dei soggetti da parte degli specialisti in oncologia e medicina dello sport e la progettazione e somministrazione di programmi motori individualizzati di endurance e/o resistenza e/o stimolazione elettrica da parte di specialisti in scienze motorie. La valutazione clinica, fisiologica e funzionale verrà effettuata prima, durante e dopo l'ExT, con la contemporanea raccolta di campioni di sangue,urine, e biopsie muscolari che verranno analizzati dalle diverse UO partecipanti tramite approcci biochimici, di biologia molecolare e cellulare, e morfo-anatomica.Protocolli ad hoc di ExT verranno identificati e utilizzati in modelli murini di sarcopenia, cachessia (tumor-bearing mice) o specifici topi knock-out (RAGE -/-) per ottenere una caratterizzazione dettagliata dell'atrofia muscolare rispetto alla eterogeneità del deficit strutturale e funzionale tra muscoli diversi, in relazione alle vie di segnalazione redox sensibile, lo stato antiossidante, stress ossidativo e fattori circolanti, con un focus particolare su RAGE/S100B, Hsp60 e istone deacetilasi. Inoltre,campioni di muscolo ottenuti prima e dopo l'ExT saranno analizzati mediante microscopia elettronica a trasmissione per valutare l'allineamento dei sarcomeri e l'assemblaggio di titina e tramite microscopia confocale per la localizzare di proteine di interesse, mentre l'RNA verrà utilizzato per l'analisi di espressione genica,e profiling dei microRNA. Infine, linee cellulari miogeniche e colture primarie di cellule satelliti da biopsie muscolari saranno analizzate per il loro potenziale miogenico in relazione alla omeostasi redox e/o allo stimolo motorio.

    Key findings

    Altro
    StatoFinito
    Data di inizio/fine effettiva3/8/143/7/17