La morfologia degli aggregati nei processi di fibrillazione di piccoli peptidi

Progetto: Research project

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Description

L'obiettivo principale del progetto presentato è il trasferimento di competenze scientifiche e tecniche sperimentali ben consolidate alla progettazione e al testing di strategie terapeutiche contro le malattie causate da deposizione di fibrille amiloidi e di nuove molecole in grado di interferire con questi processi. La formazione di fibrille amiloidi sembra, infatti, essere un evento fondamentale nella eziologia di diverse patologie, note sotto il nome di amiloidosi, come ad esempio il morbo di Parkinson, l'Alzheimer e il morbo di Creutzfeldt-Jacob. Qualsiasi progresso che vada nella direzione di chiarire le basi molecolari della formazione di fibrille amiloidi è quindi di estrema rilevanza scientifica e sociale. L'Alzheimer ad esempio è una malattia devastante e invalidante che colpisce una percentuale significativa e crescente della popolazione anziana con un enorme impatto medico, economico e sociale.
Da anni, i ricercatori coinvolti in questo progetto portano avanti studi biofisici sui processi di aggregazione di proteine e piccoli peptidi. L'aggregazione di proteine
coinvolge differenti meccanismi, quali cambiamenti conformazionali e strutturali a livello di singola proteina, processi di nucleazione e interazioni proteina-proteina.
Questi meccanismi si verificano a differenti livelli gerarchici, dalla singola proteina agli oligomeri e alle fibrille, in differenti scale temporali e in dipendenza dalle condizioni esterne, e possono evolvere in differenti fasi interconnesse. Sotto specifiche condizioni destabilizzanti, tutte le proteine sembrano avere la capacità di "misfold" e successivamente auto-organizzarsi in aggregati sopramolecolari ordinati come le fibrille amiloidi. Inoltre, nel processo di formazione di fibrille, mature sono state osservate diverse specie intermedie, come piccoli oligomeri o proto-fibrille. Il panorama risulta pertanto stremamente complesso e vede strettamente correlati tra loro gli aspetti della funzionalità delle molecole biologiche nel loro stato nativo, dei cambiamenti di struttura della singola proteina e delle interazioni proteina-proteina mediate dal solvente. Per questi motivi, abbiamo scelto in questo progetto un approccio al problema di tipo biofisico, utilizzando sinergicamente differenti competenze scientifiche, con consolidate collaborazioni, cha vanno dalla fisica alla biochimica alla biologia.
Il sistema modello scelto è il peptide Abeta (39/43 residui amminoacidici), uno dei principali componenti di placche amiloidi nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer.
Verranno verificati gli effetti sull'aggregazione e sulla tossicità di Abeta di alcuni composti naturali presenti negli alimenti della dieta mediterranea e potenzialmente
capaci di interagire col peptide per stabilizzare o disgregare le strutture sopramolecolari dagli oligomeri, alle fibrille, alle placche. I composti scelti sono: l'acido ferulico (anti-ossidante fenolico presente nella frutta) e l'ipericina (pigmento aromatico policiclico ampiamente usato come leggero antidepressivo). Inoltre, saranno investigati gli effetti dello squalene (costituente dell'olio extra vergine di oliva e immediato precursore del colesterolo).
Saranno inoltre studiati gli effetti di alcuni metalli di transizione sulle cinetiche di aggregazione di Abeta. Questi ioni sono stati scelti perché è stato suggerito che la
loro presenza contribuisce sia alla formazione di fibrille del peptide Abeta che alla neuropatologia della malattia di Alzheimer.
Infine, saranno sintetizzati e testati come inibitori della fibrillogenesi nuove specie di piccoli peptidi, denominati "beta-sheet breakers", con struttura simile a quella della regione 17-21 della proteina beta-amiloide, e alcuni derivati delle endomorfine, composti che hanno dimostrato di ridurre la neurotossicità delle fibrille in vitro.
Saranno studiati i processi di aggregazione, indotta termicamente, del peptide Abeta in vitro, in as
StatoFinito
Data di inizio/fine effettiva3/22/103/21/12

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