Interazioni tra peptidi oppioidi e neuropeptide Y nello striato e nella corteccia prefrontale conseguenti ad alterazioni della trasmissione dopaminergica nel ratto. Influenza della buprenorfina

Progetto: Research project

Dettagli progetto

Description

Alterazioni della trasmissione dopaminergica inducono patologie caratterizzate da differente sintomatologia, a seconda delle aree cerebrali interessate. In particolare, un deficit della trasmissione dopaminergica nello striato dovuta a degenerazione dei neuroni dopaminergici nigrostriatali, è responsabile dei sintomi della malattia di Parkinson. Alterazioni della trasmissione dopaminergica nella via mesolimbica-mesocorticale sono responsabili della sintomatologia classica della schizofrenia. Modificazioni della trasmissione dopaminergica nel nucleus accumbens e nella corteccia prefrontale, sono riportate nelle dipendenze da sostanze stupefacenti quali la morfina, caratterizzate da comportamenti compulsivi, come il craving, e da astinenza. Insieme alla trasmissione dopaminergica sono coinvolti altri sistemi, quali per esempio i peptidi oppioidi e il neuropeptide Y (NPY). La trasmissione oppioidergica è coinvolta infatti nell'instaurarsi dei fenomeni della dipendenza, della gratificazione e dell'astinenza, alterando a sua volta la trasmissione dopaminergica. Inoltre è stato recentemente dimostrato come un potenziamento della trasmissione dopaminergica, attraverso il sistema oppioide o attraverso la somministrazione di farmaci dopamino-mimetici, alteri il comportamento socio-emozionale e affettivo-cognitivo. L'NPY, d'altra parte, gioca anch'esso un ruolo centrale nella modulazione del comportamento affettivo e cognitivo, influenzato a sua volta dall'attività del sistema oppioide. Variazioni nei livelli di NPY in diverse aree cerebrali sono stati riportati nella malattia di Parkinson e in corso di assunzione cronica di morfina. Pertanto in questo programma di ricerca verranno valutate nel ratto le alterazioni neurochimiche e comportamentali in un modello sperimentale di malattia di Parkinson e in un modello di addiction. In particolare verranno analizzati i livelli di dinorfina, enkefalina e NPY, l'attività locomotoria e la performance cognitiva, in seguito a somministrazione intrastriatale di MPTP seguita da somministrazione di L-DOPA e in seguito al trattamento cronico con morfina e dopo brusca sospensione. Verranno inoltre valutati gli effetti indotti dall'assunzione di buprenorfina, composto in grado di attenuare le alterazioni indotte dalla disregolazione del sistema dopaminergico, nel circuito cortico-striatale e nella via mesolimbica-mesocorticale.

Layman's description

Obiettivi

Lo scopo di questo progetto di ricerca è quello di valutare possibili variazioni neurochimiche e comportamentali in seguito ad alterazioni nella trasmissione dopaminergica in precise aree cerebrali quali lo striato, il nucleus accumbens e la corteccia prefrontale. A tal proposito, al fine di creare nell'animale condizioni analoghe alle patologie presenti nell'uomo, verranno utilizzati dei modelli sperimentali che possano riprodurre la malattia di Parkinson e l'addiction.
In particolare, ad un primo gruppo di animali verrà somministrata per via intranigrostriatale l'MPTP, tossina in grado di provocare una degenerazione dei neuroni dopaminergici nigro-striatali, caratteristica patognomonica della malattia di Parkinson; seguirà, all'instaurarsi dei segni tipici della degenerazione nigrostriatale, la somministrazione cronica di L-DOPA. Un secondo gruppo di animali verrà invece trattato cronicamente, per due settimane, con dosi crescenti di morfina in modo da instaurare una dipendenza da oppiacei nel ratto, e alla sospensione della sostanza, una sindrome di astinenza.
Verrranno pertanto valutati: patterns comportamentali quali l'attività locomotoria, la place preference, il comportamento operante, la performance cognitiva; patterns neurochimici quali i livelli nei terminali neuronali di dinorfina, enkefalina, e neuropeptide Y. Alla luce delle conseguenze dell'alterazione della trasmissione dopaminergica sul comportamento affettivo-cognitivo, verranno valutati gli effetti della somministrazione di dosi diverse di buprenorfina, in entrambi i modelli sperimentali, sui parametri comportamentali e bioumorali suddetti.
Questa ricerca potrebbe contribuire alla definizione del ruolo dei peptidi oppioidi e dell'NPY in condizioni di alterazione della trasmissione dopaminergica, come la malattia di Parkinson, e la dipendenza/astinenza da morfina, e individuare nuovi aspetti nell'attività farmacologica della buprenorfina, che possano contribuire ad un suo più largo e razionale impiego.


Metodologie

Modalità di Esecuzione

Il progetto di ricerca "Interazione tra peptidi oppioidi e neuropeptide Y nello striato e nella corteccia prefrontale conseguenti ad alterazione della trasmissione dopaminergica nel ratto. Influenza della buprenorfina" si avvarrà dell'impiego di tecniche sperimentali atte allo studio del comportamento animale e allo studio del rilascio dei neuropeptidi dinorfina, enkefalina e NPY, in diverse condizioni sperimentali.

Animali

Saranno utilizzati ratti maschi adulti del ceppo Sprague Dawley.
Gli animali saranno suddivi in:
gruppo modello Parkison; gruppo modello addiction; gruppo modello Parkison + Buprenornfina; gruppo modello addiction + Buprenorfina; gruppo sham; gruppo controllo- buprenorfina.

Trattamenti farmacologici

•MPTP: la somministrazione intrastriatale bilaterale di MPTP (0.35 microlitri/minuto) verrà eseguita tramite l'ausilio di un apparecchio stereotassico seguendo le coordinate anteroposteriori, mediolaterali e dorsoventrali.
•L-DOPA: L-DOPA verrà somministrata per via intraperitoneale a dosi giornaliere di 20mg/kg.
•BUPRENORFINA: la somministrazione cronica di buprenorfina potrà essere eseguita o attraverso iniezione sottocutanea di dosi crescenti (2-16 mg/Kg) nell'arco di 3 settimane o attraverso l'impianto di pompe osmotiche, le quali permetteranno un rilascio continuo e controllato (velocità di flusso 5.0 microlitri/ore) del farmaco per 14 giorni.
•MORFINA: la morfina verrà somministrata a dosi crescenti da 10 a 140 mg/Kg nell'arco di 14 giorni per via sottocutanea.

Studi Comportamentali

•Open Field: valutazione dell'attività locomotoria ed esplorativa
•Horizontal bar: valutazione del tempo di catalessia
•Rota-Rod: valutazione dell'equilibrio e della coordinazione dei
movimenti
•Place Preference: valutazione dell'attività esplorativa in situazioni avversative
•Lever Pressing: valutazione del grado di ri
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/06 → …

Fingerprint

Esplora i temi di ricerca toccati da questo progetto. Queste etichette sono generate sulla base dei riconoscimenti/sovvenzioni sottostanti. Insieme formano una fingerprint unica.