Il sistema nervoso enterico: modello per determinare come difetti nella trasmissione neurochimica possano determinare specifiche alterazioni funzionali.

La presente ricerca mira a chiarire come modificazioni funzionali del sistema nervoso enterico (SNE) possano contribuire all’insorgenza di alterazioni della funzionalità GI in condizioni patologiche . Il SNE, è un set di neuroni che appartiene al sistema nervoso autonomo che organizza e integra le funzioni gastrointestinali (GI) . Per la sua complessità e per la sua facile aggredibilità farmacologica, il SNE può essere considerato un buon modello per lo studio delle alterazioni della funzionalità di differenti sistemi neurali. Tale sistema infatti,contiene un numero di elementi neurali paragonabile a quelli presenti nel midollo spinale, la maggior parte dei mediatori/modulatori presenti nel SNC si ritrovano anche nelle terminazioni nervose enteriche e le somiglianze funzionali e strutturali tra i due sistemi sono tante e tali da far si che sin dal principio quest’ultimo fosse considerato un “secondo cervello”. La perdita o il malfunzionamento di gruppi di neuroni enterici potrebbe essere alla base di una vasta gamma di disturbi intestinali, che compromettono significativamente la qualità di vita del paziente. Nel presente progetto punteremo l’attenzione su uno dei principali sistemi di neurotrasmissione enterica, il sistema purinergico, in considerazione del fatto che esso gioca un importante ruolo nel controllo delle varie funzioni del canale alimentare; nei nostri laboratori ad esempio, è stato dimostrato il significativo contributo che tale sistema svolge nel controllo della motilità intestinale. Alterazioni (in eccesso o in difetto) di questo signaling possono essere alla base della patogenesi di varie patologie che presentano disfunzioni motorie GI. La azione dei mediatori purinergici è mediata dai recettori di membrana: i recettori P1 attivati preferibilmente dall’adenosina, e i recettori P2 attivati da preferibilmente ATP e ADP. Ciascuna delle due famiglie comprende differenti tipi recettoriali identificabili in base al profilo farmacologico, al meccanismo di trasduzione del segnale e alla struttura molecolare. Tali recettori sembrano largamente espressi sulle varie cellule del tratto GI di diverse specie animali, e sebbene non sono del tutto caratterizzati i loro effetti, numerosi studi indicherebbero un significativo contributo nella regolazione delle funzioni GI. Accanto alle piu’ note e studiate purine a base adeninica bisogna inoltre ricordare che da qualche anno si sta avanzando l’ipotesi di un possibile coinvolgimento delle purine a base guaninica come possibili modulatori della trasmissione nervosa enterica , anche se a tutt'oggi non è stato inequivocabilmente un recettore specifico (biblio). Infatti, lo studio della trasmissione purinergica è alquanto complesso e in continua evoluzione, dal momento che molte delle azioni delle purine non sono legate ad attivazione di recettori purinergici farmacologicamente caratterizzati e parecchi recettori orfani con elevata omologia strutturale con i recettori purinergici potrebbero mediare gli effetti osservati. E’ da ricordare inoltre che i recettori purinergici possono costituire omodimeri e/o eterodimeri, e la composizione degli oligomeri recettoriali può alterare profondamente le risposte farmacologiche. Lo studio del sistema purinergico tuttavia non si limita ai numerosi e ancora non del tutto caratterizzati recettori purinergici, ma si estende ad un’analisi di tutti gli altri elementi di quella complessa rete denominata PURINOMA, che comprende enzimi coinvolti nel metabolismo purinergico e trasportatori; disfunzioni delle purine e di tutti gli elementi del purinoma sono alla base di varie patologie umane. La presente ricerca mira, condotta in vitro, pertanto, a caratterizzare utilizzando agonisti e antagonisti purinergici, bloccanti farmacologici e tecniche biomolecolari, gli effetti indotti da tali messaggeri chimici sull’attività elettrica spontanea e su quella meccanica delle cellule muscolari lisce n