IDROGELI A STRUTTURA POLIAMMINOACIDICA E/O POLISACCARIDICA PER IL RILASCIO MODIFICATO DI FARMACI

Il progetto di ricerca in oggetto riguarda la sintesi e caratterizzazione di nuovi idrogeli a struttura polisaccaridica e/o poliamminoacidica destinati al rilascio di farmaci anche per la via orale. Tra i polisaccaridi di partenza saranno utilizzati polimeri quali ad esempio destrano (DEX) inulina (INU) e acido ialuronico (HA), opportunamente derivatizzati per ottenere polimeri reticolabili mediante irraggiamento UV o per via chimica. Tali polimeri potranno essere dotati di gruppi pH-sensibili capaci di consentire un rigonfiamento limitato in ambiente gastrico ma pronunciato in ambiente intestinale. Analoghe derivatizzazioni saranno effettuate sul polimero a struttura poliamminoacidica quale ad esempio alfa, beta-poli (N-2-idrossietil)-DL-aspartamide (PHEA). La co-reticolazione (mediante irraggiamento UV o chimico) dei derivati del DEX dell'INU o dell’HA con i derivati del PHEA consentirà di ottenere idrogeli potenzialmente capaci di rilasciare farmaci, sia in virtù del rigonfiamento dipendente dal pH del mezzo sia della degradazione enzimatica della porzione polisaccaridica. Gli idrogeli sintetizzati saranno caratterizzati dal punto di vista chimico e chimicofisico utilizzando varie tecniche analitiche e strumentali e le loro proprietà saranno confrontate con quelle di idrogeli ottenuti per fotoreticolozione dei soli derivati polisaccaridici o poliamminoacidici, al fine di valutare l'effetto dovuto alla co-reticolazione di entrambi i derivati. Infatti la combinazione di polisaccaridi e poliamminoacidi offre l'opportunità di preparare materiali compositi con opportune proprietà chimico-fisiche (ad esempio grado di rigonfiamento, resistenza meccanica o idrolitica, velocità di degradazione in vivo, comportamento bioadesivo, ecc.) che possono essere modulate in funzione delle necessità biologiche o farmaceutiche che devono essere soddisfatte. Si valuterà inoltre l'effetto della natura della porzione polisaccaridica sulle proprietà di tali idrogeli. Farmaci di attuale interesse terapeutico saranno incorporati all'interno di tali idrogeli e se ne valuteranno sia in vitro che in vivo i profili di rilascio nonchè l'attività farmacologica.

Obiettivi Considerando le peculiari caratteristiche chimico fisiche e la biocompatibilità dei derivati poliamminoacidici, come il PHEA, e di polisaccaridi, come ad esempio l’inulina (INU) il destano (DEX) e l’acido ialuronico (HA) la combinazione di questi polimeri per la preparazione di nuovi idrogeli chimici risulta essere particolarmente interessante. Infatti, la preparazione di matrici composite a struttura poliamminoacidica-polisaccaridica offre l’opportunità di ottenere sistemi dotati di proprietà chimico-fisiche utili (grado di rigonfiamento, resistenza meccanica e idrolitica, velocità di degradazione in vivo, bioadesività) che possono essere modulate in funzione di specifiche necessità biologiche o farmacologiche che devono essere soddisfatte, sfruttando da un lato la biocompatibilità e la biodegradabilità delle macromolecole naturali e dall’altro lato la versatilità chimica, le proprietà meccaniche e i bassi costi di produzione dei polimeri sintetici, quali i poliamminoacidi. Gli obiettivi del suddetto progetto di ricerca possono essere riassunti in: 1) sintesi di idrogeli a struttura poliamminoacidica e/o polisaccaridica attraverso l’impiego di materiali polimerici di partenza biocompatibili e come ad esempio DEX, INU, HA e poliaspartammidi sintetiche che saranno opportunamente derivatizzati con semplici reazioni chimiche; 2) sintesi di idrogeli a struttura poliamminoacidica e/o polisaccaridica attraverso l’uso di tecniche di produzione semplici, sicure e a basso costo, come ad esempio la reticolazione mediante irraggiamento UV in assenza di fotoiniziatori o in alternativa altre procedure sintetiche di reticolazione chimica; 3) sintesi e caratterizzazione di idrogeli a struttura poliamminoacidica e/o polisaccaridica le cui proprietà chimico-fisiche possano essere modulate variando la composizione chimica e le condizioni di irraggiamento UV; 4) sintesi e caratterizzazione di nuovi ed efficienti idrogeli a struttura poliamminoacidica e/o polisaccaridica capaci di rilasciare molecole biologicamente attive (tra cui farmaci convenzionali, proteine, peptidi); 5) diminuire la dose e gli effetti tossici dei farmaci incorporati in questi idrogeli, in modo tale da eliminare o ridurre gli effetti collaterali; 6) aumentare la stabilità dei farmaci nei confronti dei processi di alterazione chimica, fotochimica e enzimatica, anche ad opera dei fluidi gastrici; 7) aumentare l’efficacia di farmaci attivi su patologie intestinali o che devono essere assorbiti attraverso la mucosa intestinale. Metodi Tra i metodi di sintesi di idrogeli oggi utilizzati, è stata scelta la fotoreticolazione mediante irraggiamento UV per i vantaggi che essa offre rispetto ad altre procedure quali facilità, rapidità e basso costo. Inoltre, è possibile preparare idrogeli senza utilizzare iniziatori radicalici o catalizzatori, che risulterebbero difficili da rimuovere oltre che tossici, ma semplicemente per esposizione di soluzioni acquose polimeriche ad una sorgente di raggi UV con opportuna lunghezza d’onda. In alternativa possono essere utilizzate altre tecniche di reticolazione chimica. Il programma di lavoro prevede: -la sintesi di copolimeri metacrilati del PHEA (PHM) con un appropriato grado di derivatizzazione e dei rispettivi derivati contenenti gruppi carbossilici mediante reazione con anidridi (es. succinica, glutarica, ftalica); -sintesi di derivati dell’INU, DEX o dell’HA con molecole contenenti doppi legami o gruppi reattivi verso reazioni radicaliche (es. mediante reazione con anidride metacrilica) e dei loro derivati con molecole contenenti gruppi acidi (attraverso la reazione con anidride succinica, glutarica o ftalica); -la caratterizzazione chimico-fisica e molecolare di tutti i derivati del PHEA e dei polisaccaridi sintetizzati (mediante 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR, SEC, spettrometria di massa); -sintesi di idrogeli mediante la reticolazione (UV o chimica) di PHM e/o derivati d