IDENTIFICAZIONE E DISTRIBUZIONE DI NUOVI RECETTORI PURINICI

Precedentemente abbiamo evidenziato che il trattamento con LY379268, un agonista dei recettori mGlu2/3, determina un incremento del fattore neurotrofico derivatodalla glia (GDNF) a livello dello striato e del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) a livello della corteccia cerebrale e della formazione ippocampale.Questi dati ci hanno suggerito che precedenti azioni neuroprotettive e trofiche osservate dopo trattamento con agonisti dei recettori mGlu2/3 possono essere mediatedal GDNF e dal BDNF. Nel presente progetto intendiamo ulteriormente caratterizzare gli effetti dei recettori mGlu2/3 sulla espressione del GDNF e BDNF siaidentificando il sottotipo recettoriale coinvolto sia verificando le risposte funzionali dell'incrementato livello del GDNF e del BDNF. Utilizzando topi knockout per irecettori mGlu3 o mGlu2 come primo obiettivo sarà determinato quale dei due sottotipi recettoriali è responsabile dell'incremento del GDNF e del BDNF.Successivamente, per verificare se l'osservato incremento del GDNF nello striato è seguito dal rilascio di GDNF e dall'attivazione del suo recettore c-ret sarannovalutati i livelli di fosforilazione sia del c-Ret che di segnali intracellulari come ERK1/2 e AKT nello striato e nella sostanza nigra. Analogamente per il BDNFsaranno valutati i livelli di fosforilazione del suo recettore trkB e dei segnali intracellulari come ERK1/2, PI-3K and PLC e CREB. Lo studio degli effetti degliagonisti dei recettori mGlu sulla espressione del GDNF e BDNF sarà esteso anche al recettore mGlu7 mediante l'uso di un agonista selettivo (AM082) e di topiknockout.