Farmacogenetica della carbamazepina: ruolo del gene CYP3A4 e del gene codificante per l’ epossido idrolasi microsomiale (EPHX1)

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L’epilessia è una delle malattie neurologiche croniche più diffuse che colpisce circa 50 milioni di persone nel mondo (1). La terapia farmacologica si basa sull’impiego di farmaci antiepilettici (AEDs), che nel 70% dei casi sono efficaci nel controllo della sintomatologia. Tuttavia attualmente il trattamento farmacologico presenta problematiche relative al ridotto range terapeutico di questa categoria di farmaci. Inoltre, è ben nota un’elevata variabilità interindividuale sia per i dosaggi che per le reazioni avverse. Ciò giustifica anche in alcuni casi la necessità di una terapia polifarmacolgica e il monitoraggio dei farmaci stessi, attraverso il dosaggio dei loro metaboliti in circolo. La risposta individuale ad un farmaco dipende da diversi fattori quali l’età, il sesso, lo stile di vita, l’alimentazione, la concomitante assunzione di altri farmaci ed i fattori genetici. Tutti questi fattori risultano essere ugualmente rilevanti, tuttavia, in alcuni casi, la componente genetica sembra assumere una maggiore importanza, fino ad essere responsabile del 95% della variabilità della risposta ad un farmaco. Lo studio di polimorfismi genetici implicati nella farmacocinetica dei farmaci antiepilettici apre così nuove aspettative per la ricerca del trattamento ottimale dell’epilessia nel singolo paziente. La carbamazepina è uno dei principali farmaci usati nel trattamento dell'epilessia. Deriva chimicamente da farmaci antidepressivi triciclici a struttura dibenzo-azepinica. E’ metabolizzata nel fegato e meno del 5% di una dose orale viene escreta attraverso le urine. L’isoforma epatica del Citocromo P450, CYP3A4, è responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido (forma attiva). Quest’ultima viene successivamente trasformata nella forma inattiva, carbamazepina-10,11-diolo, dall’ epossido idrolasi microsomiale (mEH) ed infine escreta nelle urine in forma libera ed in forma coniugata. Studi in vitro condotti su colture cellulari hanno messo in evidenza che l'espressione di CYP3A4 è direttamente proporzionale alla diminuzione dei livelli di carbamazepina dopo 72 h dal trattamento (2). In letteratura sono noti diversi polimorfismi a carico del gene CYP3A4, che influenzano l’attività catalitica dell’enzima e contribuiscono in parte alle differenze interindividuali nella farmacocinetica della carbamazepina. In particolare un recente studio ha identificato uno SNP funzionale all’interno dell’introne 6 (CYP3A4*22) associato ad una ridotta sintesi dell’enzima e ridotta attività catalitica (3). Un altro polimorfismo è stato identificato nell’esone 7 (CYP3A4*16), ed associato ad un decremento dell’attività enzimatica (4). Studi in vivo hanno dimostrato che specifici aplotipi del gene EPHX1, che codifica per l’mEH, sono associati ad un alterato metabolismo della carbamazepina-10,11-epossido (5). In particolare studi di espressione hanno evidenziato che la variante Try113Hys determina un decremento del 40% dell’attività dell’idrolasi, mentre la variante His139Arg ne determina un incremento del 25% (6). Alla luce dei pochi dati riportati in letteratura sul ruolo dei polimorfismi CYP3A4*16 e CYP3A4*22 sul metabolismo della carbamazepina in soggetti affetti da epilessia, ci proponiamo di valutare il contributo dei suddetti polimorfismi sulla variabilità interindividuale della risposta farmacocinetica al trattamento con la carbamazepina. L’approccio iniziale prevederà il reclutamento di soggetti affetti da epilessia e trattati farmacologicamente con carbamazepina. Ogni paziente sarà sottoposto a prelievo di sangue periferico. Il DNA genomico verrà estratto dai campioni di sangue venoso periferico attraverso l’utilizzo di colonnine in sephadex e l’avvenuta estrazione verrà verificata mediante elettroforesi su gel d’agarosio. Successivamente si procederà con il disegno dei primers specifici per le varianti alle
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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