Effetti dell’interazione tra etanolo e neurosteroidi solfato sulle capacità cognitive e sull’emozionalità nel ratto. Focus su acetilcolina, CRF ed neuropeptide Y

Progetto: Research project

Dettagli progetto

Description

L’esposizione acuta e cronica all’alcol determina deficit dell’apprendimento e della memoria di diverso grado ed entità in relazione alle dosi assunte, al periodo di esposizione e al sesso.
Recentemente alcuni studi stanno esplorando il ruolo giocato dai neurosteroidi nella complessa interazione tra etanolo e trasmissione GABAergica, glutammatergica e colinergica in relazione ai disturbi cognitivi indotti dall’alcol.
Il pregnenolone-solfato PREGS e il deidroepiandrosterone DHEAS, sintetizzati ex novo nel cervello, indipendentemente dagli organi periferici, agendo come modulatori allosterici negativi del recettore GABAA e positivi sul recettore NMDA, e come agonisti del recettore σ 1, posseggono attività antiamnesica, neuroprotettiva e facilitatoria sui processi cognitivi. Essi pertanto esplicano un’importante azione modulatoria sul rilascio di glutammato e acetilcolina a livello dell’ippocampo.
Bassi livelli di PREGS e un’alterazione della trasmissione colinergica sono stati rilevati nel normale invecchiamento e in soggetti con patologie neurodegenerative quali l’Althzeimer.
Nonostante alcune evidenze scientifiche, attualmente vi è un insufficiente numero di studi sistematici atti a valutare gli effetti indotti dall’esposizione ad alcol sulle funzioni cognitive, e a comprendere i meccanismi neurobiologici che li sottendono.
Nel presente studio si ipotizza che il PREGS e il DHEAS possano influenzare i processi cognitivi attraverso la modulazione della trasmissione colinergica e la neurogenesi dell’ippocampo e revertire i deficit dell’apprendimento e della memoria indotti dall’alcol.
Attraverso studi comportamentali saranno valutati il grado e l’entità dei deficit cognitivi indotti dalla somministrazione acuta e cronica di etanolo; gli effetti della somministrazione di PREGS e DHEAS sulle capacità cognitive e sull’emozionalità degli animali di ambo i sessi; verranno inoltre valutati il rilascio e l’espressione dell’ acetilcolina (ACh), del corticotropin releasing factor (CRF) e del neuropeptide Y (NPY) e la loro correlazione con le performance cognitive.
I risultati di tale ricerca potranno fornire importanti elementi per la comprensione delle complesse e reciproche interazioni tra alcol e neurosteroidi al fine di chiarire non solo i loro effetti neurobiologici ma anche di contribuire allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate ad agire sui substrati neuronali su cui neuropeptidi ed alcol interagiscono.

Layman's description

Obiettivi

Questo progetto di ricerca si propone di valutare gli effetti del trattamento con neurosteroidi solfato PREGS e DHEAS sui deficit cognitivi indotti dall’esposizione acuta e cronico ad etanolo.
In particolare, attraverso approcci comportamentali e neurochimici saranno valutati:
1) gli effetti dell’esposizione acuta e cronica ad alcol sulle capacità cognitive, nel ratto, ottenendo informazioni utili alla comprensione dei substrati neurochimici e dei meccanismi che potrebbero sottendere la genesi dei deficit cognitivi indotti da tale sostanza;
2) gli effetti della somministrazione di PREGS e DHEAS sulle capacità di apprendimento e memoria degli animali sottoposti al trattamento con etanolo al fine di rilevare se i neurosteroidi solfato revertono i deficit cognitivi indotti dall’alcol;
3) il rilascio e l’espressione di acetilcolina e CRF rispettivamente da ippocampo e ipotalamo in incubazione e in superfusione, nei diversi lotti di ratti esposti ai vari trattamenti, con tecniche di immunoistochimica e dosaggi RIA, al fine di rilevare in che modo i livelli di acetilcolina e di CRF influenzino le performance cognitive.

È noto che i neurosteroidi solfato PREGS e DHEAS, oltre che essere coinvolti nella modulazione dei processi cognitivi, possono determinare un incremento dello stato emozionale. Pertanto, oltre al rilascio di CRF, fattore coinvolto nell’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene in risposta allo stress, verranno valutati:
4) il rilascio e l’espressione ippocampale e ipotalamico di neuropeptide Y, che invece possiede proprietà ansiolitiche ed è coinvolto nella modulazione del tono dell’umore.

Verrà anche effettuata una valutazione dell’anxiety- like behavior e il modo in cui esso influenza, positivamente o negativamente, le performance cognitive.
Verranno utilizzati test comportamentali volti a valutare le funzioni cognitive nei vari processi quali: la ricognizione spaziale e la discriminazione visiva, l’attenzione, il processamento delle informazioni provenienti dall’ambiente, l’apprendimento e la memoria spaziale, i processi di ritenzione e consolidamento mnesico. Lo stato emozionale verrà invece indagato attraverso l’impiego dell’elevated plus maze e dell’acoustic startle reflex.
Inoltre, sarà indagato se i neurosteroidi solfato PREGS e DHEAS esercitano un effetto sessualmente dimorfico sulla reattività comportamentale, l’apprendimento e i processi di memoria in ratti sottoposti a trattamento acuto e cronico con etanolo.
Il presente progetto fornirà dati utili alla comprensione dei substrati neurochimici e biologici alla base dei disturbi cognitivi indotti dall’alcol e contribuirà a chiarire le complesse interazioni che intercorrono tra esposizione ad alcol e neuropeptidi endogeni.
Interventi di tipo farmacologico sui livelli endogeni di neurosteroidi potrebbero in futuro costituire un’ulteriore possibilità terapeutica per il trattamento dei deficit cognitivi e nella dipendenza indotti dall’abuso di alcol.

Metodi

Questo studio si avvarrà dell’impiego di tecniche sperimentali atte allo studio del comportamento animale e del rilascio e dell’espressione di acetilcolina, CRF e NPY.
Ratti del ceppo Wistar di ambo i sessi verranno sottoposti a trattamento acuto (1,5gr/Kg i.g.) e cronico (2gr/Kg i.g. per 15 giorni) con etanolo; saranno valutate le performance cognitive e l’emozionalità attraverso studi comportamentali.
Gli animali verranno successivamente suddivisi in gruppi, alcuni dei quali saranno esposti a trattamento acuto/cronico (7 gg.) con PREGS (10mg/kg) dissolto in una soluzione di Tween 80 (0.1%v/v), altri esposti a trattamento acuto/cronico (7gg.) con DHEAS (6mg/Kg), e nuovamente valutati attraverso gli studi comportamentali. La somministrazione di PREGS e DHEAS sarà effettuata 24h prima dell’Elevated Plus Maze, 2h prima del primo giorno di learning del Can Test e 2h pr
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/07 → …

Fingerprint

Esplora i temi di ricerca toccati da questo progetto. Queste etichette sono generate sulla base dei riconoscimenti/sovvenzioni sottostanti. Insieme formano una fingerprint unica.