Dismotilità intestinale in topi knockout per l’HPRT: analisi morfofunzionale e neurochimica sui neuroni colinergici e dopaminergici del sistema nervoso enterico

Progetto: Research project

Dettagli progetto

Layman's description

L’ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (HPRT) è un enzima responsabile del riciclaggio delle purine attraverso la conversione dell’ipoxantina e della guanina in nucleotidi purinici, inosina e guanosina monofosfato. La mancanza di questo enzima determina la malattia di Lesch-Nyhan (LND), un raro disordine recessivo legato al cromosoma X, causato da una mutazione del gene che codifica per l’enzima HPRT. La mutazione del gene per l’enzima HPRT determina la iperproduzione di purine nucleotidiche di nuova sintesi, un accumulo di ipoxantina-guanina, di acido urico e un variabile spettro di alterazioni neurologiche e comportamentali. La patogenesi della sindrome neurocomportamentale è stata associata a una disfunzione dei gangli della base, coinvolgente in particolare il sistema dopaminergico, sebbene le ragioni di tale selettiva disfunzione non siano al presente note. Osservazioni cliniche su pazienti con LND hanno indicato che l’alterazione del riciclaggio delle purine a base guaninica per la mancanza di HPRT può essere associata a disfunzioni della motilità intestinale, come disfagia, nausea-vomito, costipazione e meteorismo. In topi knockout per l’HPRT (HPRT-ko) sono stati riscontrati alcuni deficit comuni alla LND, come la riduzione di dopamina, della tirosina idrossilasi, del trasportatore della dopamina e, come preliminari studi, una dismotilità intestinale caratterizzata da una riduzione del tono basale, dell’ampiezza del ritmo dell’attività contrattile e della risposta colinergica. Recentemente abbiamo dimostrato che le purine a base guaninica, come guanosina/guanina/ipoxantina, sono capaci di ridurre la contrattilità intestinale modulando negativamente il controllo colinergico. Pertanto, i topi HPRT-ko esprimendo delle alterazioni nel sistema nervoso enterico (SNE) offrono un ottimo modello di studio per chiarire la patogenesi della dismotilità gastrointestinale presente nella LND. L’obiettivo del presente studio è quello di valutare il grado di dismotilità presente nei topi HPRT-ko in comparazione ai topi wild-type (wt) e le possibili alterazioni nel profilo numerico e neurochimico dei neuroni colinergici e dopaminergici. L’analisi comprenderà anche una valutazione dell’espressione dei recettori colinergici e dopaminergici. Uno studio funzionale del transito gastrointestinale e della motilità intestinale sarà anche condotto in topi wt trattati oralmente con purine a base guaninica. Nell’insieme le indagini, che saranno svolte con un approccio metodologico integrato di immunoistochimica, PCR e western blotting, permetteranno di svelare le cause neurochimiche del disturbo gastrointestinale osservato in topi HPRT-ko e potranno fornire una spiegazione alla disfunzione gastrointestinale presente nella LND. Inoltre, il progetto rappresenta un originale studio degli aspetti ancora sconosciuti del ruolo delle purine a base guaninica nella funzione del SNE.
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

Fingerprint

Esplora i temi di ricerca toccati da questo progetto. Queste etichette sono generate sulla base dei riconoscimenti/sovvenzioni sottostanti. Insieme formano una fingerprint unica.