Differenziamento di cellule staminali mesenchimali in adipociti ed epatociti, caratterizzazione del fenotipo e studi in vitro di immunomodulazione: prospettive per la terapia cellulare della sindrome metabolica.

La sindrome metabolica è associata ad un cluster di patologie che includono diabete di tipo II, aterosclerosi, ipertensionee dislipidemia. Anche se le cause non sono ancora note, indagini sui rapporti fisiopatologici tra le diverse condizioni cliniche hanno recentemente messo in luce il ruolo dei processi di tipo infiammatorio e la partecipazione di adipociti, macrofagi e, recentemente, cellule staminali mesenchimali. Il cross-talk tra i diversi tipi cellulari è verosimilmente alla base dell’insorgere dei sintomi della malattia.Nella ricerca di un tratto comune che possa unire patogeneticamente le diverse componenti della sindrome metabolica, è stato recentemente proposto che tali manifestazioni altro non siano che esempi di malattie dovute ad esaurimento del comparto staminale. Affinchè possa avvenire l’auto-riparazione, le cellule staminali sono localizzate centralmente e perifericamnete nel corpo umano, e possono muovere verso i siti di danno quando attratte chemotatticamente. Nel caso in cui la situazione di danno persista nell'organismo, è stato proposto che le cellule staminali possano anche esaurirsi numericamente nella loro localizzazione (nicchia) originaria, conducendo ad una patologia con caratteristiche di irreversibilità. Qualunque alterazione dell'omeostasi delle cellule staminali attraverso traumi di varia natura ripetuti nel tempo, nonchè malattie croniche, possono provocare un costante disequilibrio nelle nicchie di riserva di tali cellule. Ciò può contribuire a promuovere una irreversibile "sindrome da esaurimento di cellule staminali) che rende imossibile l'auto-riparo e in ultimo la sopravvivenza dell'organismo. Le cellule staminali mesenchimali (MSC)sono cellule pluripotenti, capaci di autorinnovamento e differenziamento in cellule dei tessuti connettivi (osso, adiposo, cartilagine) e nervoso. Dati recenti hanno messo in luce la loro potenzialità differenziativa anche verso citotipi di derivazione endodermica, come le celule beta pancreatiche e gli epatociti. Storicamente le MSC sono cellule di derivazione midollare (BM). Il numero di cellule isolate dal BM utili per applicazioni di medicina rigenerativa è estremamente basso e la resa diminuisce significativamente con l'età del donatore. Affidabili fonti alternative di MSC risiedono nei nei tessuti adulti ed extraembrionali. Il cordone ombelicale (UC) è la formazione extraembrionale costituente il legame tra placenta e feto durante la gravidanza. Nella gelatina di Wharton (WJ), il maggiore componente della matrice extracellulare del UC, sono presenti due citotipi principali: cellule fibroblastoidi ed i miofibroblasti, che possiedono caratteristiche simili alle BM-MSC. Una delle principali caratteristiche delle MSC è la capacità di avere azione immunomodulatoria su cellule del sistema immunitario. Ciò è stato dimostrato sia per quanto riguarda la proliferazione linfocitaria, che per la maturazione delle cellule dendritiche. Inoltre dati recenti hanno mostrato che MSC e macrofagi tissutali comunicano ampiamente nei processi infiammatori, influenzandosi reciprocamente. In tale ottica il presente progetto mira a valutare la possibilità di MSC cordonali umane di essere utilizzate per il trapianto cellulare in soggetti affetti da sindrome metabolica, per la loro capacità di: -differenziare in epatociti, quindi cellule che possono rispondere all'azione insulinica diminuendone la resistenza periferica nei soggetti affetti; -differenziare in adipociti multivacuolari, caratteristici del grasso bruno, che sono normalmente scarsamente presenti nell'adulto ma che possono portare, se sovraregolati, ad un miglioramento delle condizioni metaboliche; -agire sui monociti-macrofagi intervenendo come agenti anti-infiammatori che possano limitare alla fonte l'insorgenza della catena di processi che porta allo sviluppo della sindrome metabolica. Lo studio si articolerà su quattro obiettivi principali, prevedendo inizialment