Derivati eterociclici di interesse farmaceutico: progettazione, sintesi e valutazione biologica

Progetto: Research project

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1.3 Sintesi del programma di ricerca

Il programma di ricerca è orientato verso la sintesi e la valutazione biologica di nuovi composti eterociclici:

1)Eterocicli condensati, contenenti l'anello tetrazepinonico, con attività antiproliferativa su linee cellulari normali e resistenti.

Poichè la stabilità chimica di questa classe di composti è legata al modello di sostituzione e alla natura dell'eterociclo legato all'anello tetrazepinonico, verrà tentata la sintesi di derivati portanti eterocicli opportunamente sostituiti , con l'obiettivo di avere specie chimiche stabili e con profili strutturali diversi da quelli dei composti fino adesso preparati. Verranno preparati, inoltre, dei bioisosteri dei tetrazepinoni di riferimento per sostituzione graduale degli atomi di azoto della sequenza N=N-N(CO)- con un gruppo CH, per verificare se viene mantenuta o aumentata l'attività antiproliferativa dei composti di riferimento.

2) Si intendono preparare nuovi 4-diazopirazoli variamente sostituiti nella posizione 5 del nucleo pirazolico mediante reazione di pirazoli 5-sostituiti con un eccesso di acido nitroso. Questi nuovi derivati verranno valutati per l’attività antimicrobica , antifungina ed antitumorale. Verrà verificata se all’eventuale attività antimicrobica si associa anche l’attività antibiofilm .

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1.1 Obiettivi

1) Un obiettivo della ricerca consiste nell'ottenimento di nuovi derivati tetrazepinonici e triazepinonici, dotati di attività antiproliferativa nei riguardi di linee cellulari tumorali normali e resistenti, potenziali farmaci antitumorali. Per quanto riguarda i derivati tetrazepinonici, si prevede di superare il problema della loro instabilità strutturale mediante l'opportuna scelta dei nuclei da condensare con l'anello tetrazepinonico come pure dei sostituenti presenti nell'intera struttura.

2) L'altro obiettivo è rivolto all'ottenimento di nuovi agenti antibatterici e antifungini a struttura 4-diazopirazolica in grado di combattere questi microrganismi quando essi si trovano nelle forme aggregate di biofilm. In questo contesto si intende estendere la chimica dei 4-diazopirazoli valutando i sostituenti sulla posizione 5 del nucleo pirazolico che possano portare a 4-diazopirazoli non classici. Considerato che diversi 4-diazopirazoli hanno anche attività antiproliferativa, un ulteriore obiettivo è quello di selezionare tra i nuovi composti ottenuti quelli che hanno attività antiproliferativa, come potenziali agenti antitumorali.






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1.2 Metodologie

Verranno utilizzate diverse metodologie in funzione delle varie fasi di sviluppo del progetto: progettazione delle strutture, sintesi dei composti, determinazioni strutturali e valutazione biologica dei nuovi composti . La progettazione riguarda la fase di scelta delle strutture da sintetizzare, con l'obettivo di ottenere composti stabili ed attivi. In particolare, per i derivati tetrazepinonici i dati di letteratura mettono in relazione la loro stabilità con la densità elettronica dell'atomo di carbonio del nucleo condensato legato direttamente alla sequenza triazenica intramolecolare dell'anello tetrazepinonico. Sono state considerate numerose strutture e per esse è stato calcolato il potenziale elettrostatico molecolare sull'atomo di carbonio dell'eterociclo legato all'azoto della sequenza N=N-N . I potenziali molecolari elettrostatici su tale atomo che abbiano valori meno negativi corrispondono a strutture più stabili. Le varie opzioni di sintesi verranno valutate sulla base della disponibilità dei prodotti di partenza e sulla complessità della sequenza sintetica. Durante la fase preparativa verranno usate tecniche cromatografiche eseguite con cromatografo preparativo a media pressione, cromatografo circolare e HPLC. Le tecniche di identificazione verranno basate sull'uso di apparecchiature I.R. , U.V. H/C-NMR e Gas/massa. La valutazione biologica comprenderà la misura dell'attività antiproliferativa e, per i derivati più attivi, anche lo studio citofluorimetrico per evidenziare la fase del ciclo cellulare in cui i composti eventualmente agiscono e se i composti sono in grado di indurre un effetto pro-apoptotico. Per i derivati 4-diazopirazoli verrà valutata l'attività antimicrobica, come pure quella antibiofilm.
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/07 → …