Analisi dei geni B-RAF, N-RAS, CCND1, CDK4, GAB2 e PTEN nel melanoma cutaneo in stadio I e II: individuazione precoce delle mutazioni oncogeniche in una indagine con implicazioni prognostiche e terapeutiche.

Progetto: Research project

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Negli ultimi decenni si è assistito ad un significativo incremento dell’incidenza del melanoma, con oltre la metà dei casi di prima osservazione già in fase verticale invasiva, dunque destinati, pressoché inevitabilmente, alla diffusione metastatica. Pertanto, all’affinamento delle tecniche di prevenzione e diagnosi precoce si è dovuta affiancare la messa a punto di nuovi presidi terapeutici efficaci nel trattamento della malattia neoplastica generalizzata. La realizzazione di queste terapie ha fatto seguito alla scoperta, in coltura, di alcune mutazioni che inducono la trasformazione neoplastica, ed è consistita nella elaborazione di inibitori dei geni mutati, che da soli, o associati a terapie biologiche immunomodulatrici, hanno permesso di prolungare la vita e migliorarne la qualità in pazienti con melanoma metastatico. In particolare, vengono qui di seguito elencate le più frequenti fra le mutazioni fino ad oggi identificate, con i percorsi di attivazione molecolare a catena che esse coinvolgono:
1) Mutazioni puntiformi nei geni: B-RAF, NRAS e MEK nella successione RAS-RAF-MEK-ERK, che nel normale si conclude con la trasmissione di segnali di differenziamento o di proliferazione.
2) Mutazioni puntiformi nel gene KIT, Il cui prodotto, un recettore tirosina chinasi, è capace fra l’altro di attivare, via GRB2/Sos la catena RAS-RAF-MEK-ERK, nonché di reclutare la fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K) attivandone la cascata.
3) Incremento del numero di copie dei geni della chinasi ciclino-dipendente 4 (CDK4) e della sua sub-unità regolatrice, la ciclina D (codificata dal gene CCND1) che, in condizioni fisiologiche, insieme attivano i fattori di trascrizione necessari per le fasi S ed M del ciclo cellulare
4) Incremento del numero di copie nella GAB2, una proteina strutturale di supporto che media, fra l’altro, le interazioni:
a. nella sequenza RAS-RAF-MEK-ERK
b. nella sequenza fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K)→ fosfatidilinositolo di- o trifosfato (PI 3,4-difosfato o 3,4,5-trifosfato)→ protein-chinasi B (PKB, nota anche come AKT) che conduce alla attivazione di proteine anti-apoptotiche.
5) Delezioni e mutazioni nella fosfatidilinositolo-3 fosfatasi (PTEN fosfatasi), codificata dal gene PTEN, che promuove l’apoptosi riducendo, per defosforilazione, i livelli del PI 3,4,5-trifosfato e inattivando, di conseguenza, la PKB .
I farmaci attualmente utilizzati nel melanoma con disseminazione metastatica comprendono:
1) Il Vemurafenib e il GSK436, due inibitori di chinasi selettivi per il B-RAF mutato
2) L’ AZD6244, un inibitore MEK
3) il Sorafenib, un inibitore multivalente di tirosina-chinasi, che agisce sui vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 2 e 3 e sul il platelet derived growth factor receptor β(PDGFRβ), oltre che su B-RAF mutato e RAF-1.
Essi vengono somministrati singolarmente oppure associati fra loro o con:
4) l’Ipilimumab, un anticorpo per l’antigene 4 dei linfociti citotossici (CTLA-4), capace di svincolare la risposta immune cellulo-mediata dalla regolazione negativa dei linfociti CTLA-4.

Purtroppo gli effetti di queste terapie si mantengono soltanto per alcuni mesi, poiché in seguito alla loro somministrazione prolungata si selezionano ceppi di cellule tumorali resistenti agli inibitori B-RAF e MEK a causa di nuove mutazioni, che sono state identificate sia in coltura sia in campioni di tessuto neoplastico dei pazienti trattati.
Il nostro progetto parte dall’ipotesi che almeno alcune delle mutazioni riscontrate nelle fasi avanzate della malattia neoplastica durante terapia specifica con inibitori BRAF e MEK siano già presenti negli stadi I e II del melanoma, e che i loro effetti si evidenzino in seguito alla espansione selettiva dei cloni cellulari che ne sono portatori. Il nostro scopo sarà quello di ricercare la presenza di queste mutazioni nel melanoma ancora localizzato alla cute e alle promucose per verificare se già in
StatoAttivo
Data di inizio/fine effettiva1/1/12 → …

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