Ruolo del loop NF-kB/YY1/Snail/SPARC/RKIP e di miR224 nella progressione e farmacoresistenza del carcinoma mammario.

Il carcinoma mammario è la neoplasia più diffusa tra la popolazione femminile e spesso mostra una prognosi sfavorevole poiché le cellule neoplastiche sviluppano capacità invasiva e metastatica e multifarmacoresistenza, associata a caratteristiche molecolari come, per esempio, l’assenza dei recettori ER, PgR e HER-2. E’ stato dimostrato che un processo noto come transizione epitelio-mesenchimale (EMT) è associato alla progressione tumorale ed alla comparsa di metastasi; nel suo sviluppo sono interessate diverse pathway che coinvolgono fattori di crescita e trascrizionali, come Snail, che reprime geni epitelio-specifici ed incrementa l’espressione di marker mesenchimali. L’espressione trascrizionale di Snail è indotta dal signaling di NF-kB/Yin Yang 1 (YY1)/RKIP e da SPARC, proteina matricellulare che regola le interazioni tra cellula e matrice extracellulare. Le interazioni tra NF-kB, SPARC e regolatori della EMT suggeriscono la possibile esistenza nel carcinoma mammario di un loop, coinvolto nei meccanismi di farmacoresistenza e nell’EMT, che potrebbe fornire una nuova strada per interventi terapeutici mirati. Il progetto ha come scopo una migliore caratterizzazione del loop NF-kB/YY1/Snail/SPARC/RKIP nel carcinoma mammario e la comprensione di come una sua alterazione possa contribuire alla progressione tumorale e ai meccanismi di multifarmacoresistenza. La proteina Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP) è coinvolta nel mantenimento dello stato di omeostasi cellulare, in quanto è in grado di rispondere a segnali di feedback che modulano il suo ruolo come regolatore negativo diretto di cascate chinasiche di segnalazione. E’ stato riportato che, oltre che esercitare un effetto inibitorio sulla cascata delle MAPK, RKIP è in grado di antagonizzare la via di attivazione di NF-kB. Quindi, in condizioni fisiologiche, RKIP è in grado di modulare lo stato di attivazione di diverse vie di segnalazione intracellulari agendo da sensore ambientale ed integrando diversi segnali extracellulari. Numerosi studi hanno messo in evidenza il ruolo di RKIP nella soppressione della crescita tumorale, delle metastasi e possibilmente della farmacoresistenza in vari tipi di neoplasie incluso il carcinoma della mammella. Di fatto, l’espressione di RKIP risulta essere down-regolata in una serie di differenti neoplasie, oltre che nel carcinoma mammario. Uno studio molto recente ha individuato in modelli in vitro di carcinoma mammario uno dei possibili meccanismi di down-regolazione di RKIP. In particolare è stato dimostrato che il microRNA miR-224 è fortemente up-regolato nei tumori mammari altamente invasivi, dove potrebbe ridurre l’espressione del gene di RKIP legandosi alla sua 3’-UTR. Considerata l’importanza dei microRNA nello sviluppo, progressione e trattamento del cancro, il loro possibile utilizzo come bersagli nella terapia dei tumori è al momento attuale oggetto di studio di numerosi gruppi di ricerca. Il progetto di ricerca proposto analizzerà quindi il ruolo biologico e prognostico nel carcinoma mammario delle pathway descritte e in relazione ai risultati ottenuti investigherà le potenzialità di nuovi differenti trattamenti farmacologici o biomolecolari. In particolare, il ruolo biologico del miR-224, in connessione o meno con i livelli di RKIP, è stato ancora poco studiato. In modelli in vitro di carcinoma epatocellulare, l’up-regolazione di miR-224 sembra essere associata a fenomeni di invasione e migrazione, aumento della proliferazione ed inibizione dell’apoptosi. D’altra parte, tra i possibili meccanismi coinvolti nella regolazione negativa di RKIP si può ipotizzare anche il coinvolgimento di meccanismi epigenetici e di attivazione della via proteolitica proteasomale, la cui inibizione potrebbe essere utilizzata in combinazione di antagonisti di miR-224. Complessivamente i risultati attesi sottolineerebbero ulteriormente come la caratterizzazione molecolare di particolari istotipi tumo