Composti eterociclici: sintesi, chimismo, utilità terapeutica

    Project: Research project

    Project Details

    Description

    I FANS,per molti anni,sono stati usati per la soppressione del dolore e dell’infiammazione. I principali bersagli di questi farmaci sono le Cicloossigenasi(COX) che svolgono ruoli critici
    nel mantenimento dell’omeostasi fisiologica, mediando reazioni infiammatorie e promuovendo
    tumori genesi. Effetti indipendenti dalle COX sono anche molto importanti per la inibizione dello sviluppo del cancro ad opera dei FANS .Inoltre, i FANS sono considerati come una nuova classe
    di efficaci farmaci chemopreventivi.
    Delle due isoforme dell'enzima ciclossigenasi, COX-1 e COX-2, la COX-2 rappresenta la forma indotta durante il processo infiammatorio.Pertanto,tenuto conto che alcuni nuovi derivati della serie chinazolinonica e benzotriazinonica N-3 eterociclosostituiti , sintetizzati nei nostri laboratori,hanno mostrato un'interessante affinita' per il cennato enzima,uguale o superiore ad alcuni Fans noti ,si intende verificarne, in vitro e poi in vivo, su modelli animali, l'attività antiinfiammatoria, analgesica ed antipiretica. Inoltre,sulla base di preliminari osservazioni relative a studi di docking ,modellistica molecolare,saranno preparati analoghi strutturali, opportunamente modificati,per determinarne l’indice di selettivita’ COX-1/COX-2 e valutarne una eventuale utilità come agenti antitumorali, soprattutto nella prevenzione di patologie ,quali il cancro del colon-retto, correlato,come altre malattie dell’uomo, ad una sovraespressione di COX-2.

    Layman's description

    I Farmaci antinfiammatori non steroidei costituiscono una delle classi di farmaci più popolari e d’uso più comune attualmente in commercio. Nonostante vengano impiegate con successo in tutte quelle patologie associate ad un processo infiammatorio, il loro utilizzo è limitato dal pesante effetto collaterale della gastrolesività che, per lunghi periodi di somministrazione, può provocare ulcere con gravi conseguenze. Questo tipo di danno a livello gastrico è legato alla inibizione della sintesi delle prostaglandine gastroprotettive ad opera dei FANS. Tenuto conto che, esistono due isoforme della ciclossigenasi, enzima chiave nella biosintesi delle prostaglandine, la COX-1 e la COX-2 e che solo quest’ultima è responsabile della biosintesi delle prostaglandine proinfiammatorie, farmaci in grado di inibire selettivamente la COX-2 potrebbero risolvere tale problema.
    Inoltre, è ormai ben dimostrata l'implicazione di una sovraespressione della COX-2 nell'insorgenza del cancro del colon-retto per cui gli inibitori selettivi della COX-2 risultano molecole chiave nella prevenzione ti tale patologia.
    I coxib, di cui il celecoxib è uno dei farmaci più rappresentativi, sono farmaci in grado di raggiungere questo scopo attraverso una selettività nei confronti dell’isoforma 2 della ciclossigenasi.
    Utilizzando come composto guida il celecoxib, e tenuto conto che, presso i nostri laboratori sono stati sintetizzati composti chinazolinonici dotati di attività antinfiammatoria e di scarsissima gastrolesività, obbiettivo della ricerca sarà quello di ottenere nuove molecole chinazolinoniche e benzotriazinoniche, strutturalmente correlate ai coxib, allo scopo di verificarne in vitro ed in vivo l'attività antinfiammatoria, analgesica ed antipiretica, nonchè la loro utilità come agenti antitumorali sopratutto nella prevenzione di patologie quali il cancro del colon-retto.


    Durante le varie fasi di sviluppo del progetto si prevede l’utilizzo di diverse metodologie al fine di raggiungere gli obbiettivi prefissati che sono la progettazione, la sintesi, la determinazione strutturale e lo studio dell’attività biologica dei composti oggetto della ricerca.
    In particolare, attraverso l’impiego di una workstation e di software quali Cerius 2, Insigth II e Viewer Lite, verrà effettuato uno studio preliminare di modellistica molecolare attraverso cui studiare le interazioni delle molecole che intendiamo sintetizzare con gli appropriati bersagli molecolari. Studi di Docking ci permetteranno infatti di simulare in che modo la molecola si inserisce e si posizione nel sito attivo valutando le interazioni tra ogni gruppo di legame nella molecola ed i gruppi complementari nel sito di legame.
    Attraverso tale studio sarà possibile ricavare informazioni utili sulle relazioni tra struttura ed attività in modo da procedere alla sintesi mirata e razionale di nuove molecole che abbiano caratteristiche strutturali tali da renderle migliori candidati nelle interazioni con il sito bersaglio.
    Le molecole selezionate attraverso la modellistica molecolare verranno sintetizzate sfruttando le metodiche sintetiche già messe a punto presso i nostri laboratori: in particolare si utilizzera' un forno a MICROONDE di recente acquisizione.Le seguenti apparecchiature: HPLC, il cromatografo circolare, GS/MS, IR e NMR sarano utilizzate per purificare, identificare e caratterizzare le nuove molecole sintetizzate.
    Tutti i composti così ottenuti verranno saggiati presso il nostro laboratorio biologico per valutarne sperimentalmente l’attività prevista in via teorica ,attraverso lo studio al computer.Le nuove molecole ottenute saranno saggiate utilizzando kit che permettono la valutazione dell’attività inibitoria nei confronti delle COX-1 e COX-2 e della attivita' antiproliferativa.
    Durante le varie fasi di sviluppo del progetto si prevede l’utilizzo di diverse metodologie al fine di raggiungere gli obbiettivi prefissati che sono la pr
    StatusActive
    Effective start/end date1/1/07 → …

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