Analisi dell'aplotipo nelle famiglie portatrici della mutazione founder italiana 5083del19-BRCA1

Circa il 5-10% dei carcinomi della mammella e dell’ovaio sono ereditari . La maggior parte di questi tumori può essere attribuita a mutazioni in geni localizzati in differenti cromosomi. Tra questi, BRCA1 e BRCA2, identificati come geni di suscettibilità, sembrano essere coinvolti nel 30-45% dei casi. La frequenza e il tipo di mutazioni in tali geni ha però una differente distribuzione geografica ed etnica. Molte di queste alterazioni generalmente sono ricorrenti e sono state ritrovate in popolazioni isolate come conseguenza dell’effetto founder. In Italia le differenti mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2 sono stati riportati in vari studi, ma solo la mutazione BRCA1-5083del19 è ricorrente e specifica della popolazione italiana.. Baudi et al. descrissero tale mutazione come il primo esempio di mutazione founder del gene BRCA1 della popolazione italiana. Tutti i pazienti selezionati nello studio per la loro storia familiare e portatori di tale mutazione erano di origine calabrese. L’analisi dell’aplotipo in tali pazienti dimostrò un allele in comune. Russo et al. nel 2008 identificarono 4 famiglie di origine siciliana, selezionate per la loro storia familiare, portatrici di quest’alterazione genetica e l’analisi dell’aplotipo mostrò la presenza di un allele comune. Il Centro di Riferimento Regionale per la Caratterizzazione e lo Screening Genetico dei Tumori Ereditari” (CERITER), Palermo dispone di un archivio di 141 pazienti Siciliani, affetti da carcinoma della mammella e/o dell’ovaio di tipo eredo-familiare, sottoposti allo screening molecolare del gene BRCA1. Di questi 86 probandi sono stati analizzati per il gene BRCA2. Tale screening ha identificato venti famiglie portatrici di mutazioni patologiche nei geni BRCA. Venti famiglie siciliane portatrici di mutazioni patologiche saranno inserite in un archivio integrato, comprendente tutte le famiglie portatrici di mutazione (mutazioni puntiformi, riarrangiamenti, varianti di splicing), identificate dalle varie U.O. Tale archivio consentirà la ricerca di nuovi targets biomolecolari di potenziale interesse terapeutico nei tumori BRCA1/2-correlati e lo sviluppo di protocolli terapeutici comuni ed innovativi. La condivisione dei campioni di sangue dei pazienti siciliani con le altre U.O. consentirà di costruire una banca di campioni tissutali e di informazioni biologiche di famiglie con predisposizione genetica ed a rischio genetico. La prima fase di questo progetto sarà completare lo screening molecolare del gene BRCA2 nei pazienti siciliani già analizzati per il gene BRCA1. Le famiglie risultate negative nello screening dei due geni e con un valore di CP>10% (BRCAPro, CAGene Program) saranno analizzate per valutare la presenza di riarrengiamenti genomici mediante la tecnica MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification). La nostra U.O fornirà anche i dati riguardanti la gestione clinica (follow up semestrale ed annuale) di tutti i portatori sani identificati nelle famiglie, allo scopo di individuare protocolli comuni di sorveglianza clinica (integrato con il network Istituto Superiore Sanità, ISS). Ultimo obiettivo comune sarà quello di contribuire ad un archivio globale di famiglie risultate negative allo screening molecolare per i geni BRCA, al fine di sviluppare metodologie di valutazione del significato funzionale di mutazioni missense di significato clinico sconosciuto (Unknown Variant, UV) o di varianti alleliche potenzialmente silenti, ma presenti in sequenze coinvolte nello “splicing”. L’obiettivo specifico dell’Unità operativa sarà l’identificazione dell’origine (siciliana o calabrese) della mutazione founder italiana 5083del19bp e l’analisi di correlazione genotipo-fenotipo in tali famiglie portatrici della mutazione. L’Unità provvederà a collezionare i campioni di sangue dei pazienti provenienti dalle altre UO che dal loro archivio risulteranno por